Właściwości farmakodynamiczne syldenafilu

Syldenafil, należący do grupy farmakoterapeutycznej leków urologicznych stosowanych w leczeniu zaburzeń erekcji (kod ATC: G04BE03), charakteryzuje się specyficznym mechanizmem działania ukierunkowanym na przywrócenie fizjologicznego procesu erekcji zaburzonego wskutek różnych schorzeń.¹

Mechanizm działania

Syldenafil to doustny preparat przeznaczony do leczenia zaburzeń erekcji, który działa poprzez przywracanie zaburzonego mechanizmu erekcji w warunkach naturalnego pobudzenia seksualnego. Fizjologicznie proces erekcji prącia opiera się na uwalnianiu tlenku azotu (NO) w ciałach jamistych podczas stymulacji seksualnej. Uwolniony tlenek azotu aktywuje enzym cyklazę guanylową, co prowadzi do zwiększenia stężenia cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP). Konsekwencją tego jest rozkurcz mięśni gładkich ciał jamistych, umożliwiający napływ krwi do prącia.²

Syldenafil jest selektywnym inhibitorem fosfodiesterazy typu 5 (PDE5), enzymu odpowiedzialnego za rozkład cGMP w ciałach jamistych. Działanie syldenafilu polega na hamowaniu aktywności PDE5, co w konsekwencji przy stymulacji seksualnej prowadzi do wzrostu stężenia cGMP w ciałach jamistych. Należy podkreślić, że syldenafil nie wywiera bezpośredniego działania zwiotczającego na izolowane ludzkie ciała jamiste, a jedynie wzmacnia rozkurczający wpływ tlenku azotu na tę tkankę. Stymulacja seksualna jest zatem niezbędnym warunkiem do wystąpienia farmakologicznego efektu działania syldenafilu.³

Selektywność fosfodiesterazowa

Badania in vitro wykazały wyjątkową selektywność syldenafilu wobec izoenzymu PDE5 w porównaniu do innych izoform fosfodiesteraz. Selektywność ta przedstawia się następująco:⁴

• 10-krotnie większa selektywność wobec PDE5 niż wobec PDE6 (enzym uczestniczący w przekazywaniu bodźców świetlnych w siatkówce oka)
• 80-krotnie większa selektywność wobec PDE5 niż wobec PDE1
• ponad 700-krotnie większa selektywność wobec PDE5 niż wobec PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 i 11
• ponad 4000-krotnie większa selektywność wobec PDE5 niż wobec PDE3 (izoenzym swoistej fosfodiesterazy względem cAMP, wpływającej na kurczliwość mięśnia sercowego)

Czas działania

Farmakokinetyka syldenafilu w kontekście wystąpienia erekcji została zbadana w dwóch badaniach klinicznych wykorzystujących metodę pletyzmografii penisa (RigiScan). Wykazano, że:⁵

• Średni czas osiągnięcia erekcji o sztywności 60% (wystarczającej do odbycia stosunku płciowego) u pacjentów pozostających na czczo wynosił 25 minut (zakres od 12 do 37 minut)
• Syldenafil wykazuje zdolność do wywoływania erekcji w odpowiedzi na pobudzenie seksualne nawet po 4-5 godzinach od podania

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Syldenafil powoduje niewielkie i przejściowe obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, które w większości przypadków nie ma istotnego znaczenia klinicznego. Badania wykazały:⁶

• Średnie maksymalne obniżenie skurczowego ciśnienia krwi (w pozycji leżącej) po doustnej dawce 100 mg wynosi 8,4 mmHg
• Odpowiadająca temu zmiana ciśnienia rozkurczowego (w pozycji leżącej) wynosi 5,5 mmHg
• Mechanizm obniżenia ciśnienia tętniczego wiąże się z rozszerzającym naczynia krwionośne działaniem syldenafilu, prawdopodobnie wynikającym ze wzrostu poziomu cGMP w mięśniówce naczyń
• Jednorazowe dawki syldenafilu do 100 mg nie powodują u zdrowych ochotników klinicznie istotnych zmian w zapisie EKG

W badaniu wpływu pojedynczej dawki syldenafilu (100 mg) na hemodynamikę u pacjentów z ciężką chorobą niedokrwienną serca (>70% zwężenia co najmniej jednej tętnicy wieńcowej) zaobserwowano:^{70% zwężenia, co najmniej jednej tętnicy wieńcowej) średnie ciśnienia skurczowe i rozkurczowe w spoczynku obniżały się odpowiednio o 7% i 6% w porównaniu do wartości wyjściowych. Średnie ciśnienie skurczowe w tętnicy płucnej obniżyło się o 9%. Syldenafil nie wpływał na pojemność minutową serca, nie pogarszał przepływu krwi przez zwężone tętnice wieńcowe.”>7}

• Obniżenie średniego ciśnienia skurczowego w spoczynku o 7% w porównaniu do wartości wyjściowych
• Obniżenie średniego ciśnienia rozkurczowego w spoczynku o 6% w porównaniu do wartości wyjściowych
• Obniżenie średniego ciśnienia skurczowego w tętnicy płucnej o 9%
• Brak wpływu na pojemność minutową serca
• Brak pogorszenia przepływu krwi przez zwężone tętnice wieńcowe

W podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu wysiłkowym obejmującym 144 pacjentów z zaburzeniami erekcji i stabilną dławicą piersiową, którzy regularnie przyjmowali leki przeciwdławicowe (z wyjątkiem azotanów), nie wykazano istotnych klinicznie różnic w czasie wystąpienia objawów dławicy piersiowej między grupą otrzymującą syldenafil a grupą placebo.⁸

Wpływ na widzenie

W zakresie wpływu syldenafilu na narząd wzroku zaobserwowano następujące zjawiska:⁹

• U niektórych osób, godzinę po zastosowaniu dawki 100 mg syldenafilu, za pomocą testu rozróżniania barw Farnsworth-Munsell’a 100, stwierdzono niewielkie, przejściowe utrudnienie rozróżniania kolorów (niebieskiego/zielonego)
• Efekt ten nie był obserwowany po upływie 2 godzin od przyjęcia leku
• Mechanizmem odpowiedzialnym za zaburzenia rozróżniania kolorów jest prawdopodobnie zahamowanie aktywności izoenzymu PDE6, uczestniczącego w kaskadzie przewodzenia bodźca świetlnego w siatkówce
• Syldenafil nie wpływa na ostrość ani kontrastowość widzenia

W małym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo, przeprowadzonym z udziałem 9 pacjentów z udokumentowanymi wczesnymi zmianami zwyrodnieniowymi plamki związanymi z wiekiem, syldenafil w pojedynczej dawce 100 mg nie wykazał istotnego wpływu na przeprowadzone testy okulistyczne, takie jak: ostrość widzenia, siatka Amslera, test rozróżniania kolorów symulujący światła uliczne, perymetr Humphreya oraz wrażliwość na światło.¹⁰

Wpływ na plemniki

Po podaniu jednorazowej dawki 100 mg syldenafilu u zdrowych ochotników nie stwierdzono zmian w ruchliwości ani morfologii plemników.¹¹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Syldenafil został zbadany w licznych badaniach klinicznych, które objęły ponad 8000 pacjentów w wieku od 19 do 87 lat. Badana populacja była zróżnicowana i obejmowała następujące grupy pacjentów:¹²

• Pacjenci w podeszłym wieku (19,9%)
• Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym (30,9%)
• Pacjenci z cukrzycą (20,3%)
• Pacjenci z chorobą niedokrwienną serca (19,8%)
• Pacjenci z hiperlipidemią (19,8%)
• Pacjenci po urazach rdzenia kręgowego (0,6%)
• Pacjenci z depresją (5,2%)
• Pacjenci po przebytej przezcewkowej resekcji gruczołu krokowego (3,7%)
• Pacjenci po radykalnej prostatektomii (3,3%)

Z badań klinicznych były wykluczone lub nie były wystarczająco reprezentowane następujące grupy pacjentów: pacjenci po zabiegach chirurgicznych w obrębie miednicy, po radioterapii, z ciężką niewydolnością nerek lub wątroby oraz pacjenci z niektórymi chorobami układu sercowo-naczyniowego.¹³

Skuteczność w zależności od dawki

W badaniach z zastosowaniem stałej dawki leku obserwowano zależną od dawki poprawę erekcji:¹⁴

W kontrolowanych badaniach klinicznych częstość przerwania terapii syldenafilem była mała i podobna do obserwowanej w grupie placebo.¹⁵

Skuteczność w zależności od przyczyny zaburzeń erekcji

Biorąc pod uwagę wyniki wszystkich badań klinicznych, odsetek pacjentów zgłaszających poprawę po zastosowaniu syldenafilu był zróżnicowany w zależności od etiologii zaburzeń erekcji:¹⁶

W badaniach długookresowych bezpieczeństwo i skuteczność syldenafilu utrzymywały się na niezmienionym poziomie.¹⁷

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego syldenafil we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji.¹⁸