Właściwości farmakokinetyczne leku Sibilla (dienogest 2 mg + etynyloestradiol 0,03 mg)

Sibilla, w postaci tabletek powlekanych, zawiera dwie substancje czynne: dienogest (2 mg) oraz etynyloestradiol (0,03 mg). Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakokinetyczne obu składników, obejmujące procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji z organizmu.¹

Farmakokinetyka etynyloestradiolu (0,03 mg)

Wchłanianie etynyloestradiolu

Etynyloestradiol charakteryzuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w surowicy osiąga wartość około 67 pg/ml w czasie od 1,5 do 4 godzin po przyjęciu leku. Podczas procesów wchłaniania oraz pierwszego przejścia przez wątrobę, etynyloestradiol podlega intensywnemu metabolizmowi, co skutkuje średnią dostępnością biologiczną na poziomie około 44% po podaniu doustnym.²

Dystrybucja etynyloestradiolu

Po wchłonięciu, etynyloestradiol wiąże się w znacznym stopniu, choć niespecyficznie, z albuminami surowicy (około 98% całkowitej ilości). Dodatkowo zwiększa stężenie globulin wiążących hormony steroidowe (SHBG, Sex Hormone Binding Globulin). Względna objętość dystrybucji dla etynyloestradiolu została określona na poziomie około 2,8-8,6 l/kg, co wskazuje na jego szeroki zakres dystrybucji w organizmie.³

Metabolizm etynyloestradiolu

Głównym szlakiem metabolicznym etynyloestradiolu jest aromatyczna hydroksylacja. Proces metabolizmu zachodzi zarówno w błonie śluzowej jelita, jak i w wątrobie, gdzie dochodzi do sprzęgania związku. W wyniku przemian metabolicznych powstaje szeroka grupa metabolitów hydroksylowanych i etylowanych, które mogą występować w postaci wolnej lub sprzężonej z kwasem glukuronowym lub siarkowym. Klirens etynyloestradiolu wynosi około 2,3-7,0 ml/min/kg.⁴

Eliminacja etynyloestradiolu

Eliminacja etynyloestradiolu z osocza przebiega dwufazowo. Okresy półtrwania dla obu faz wynoszą odpowiednio 1 godzinę dla fazy pierwszej oraz 10 do 20 godzin dla fazy drugiej. Substancja nie jest wydalana w postaci niezmienionej w znaczących ilościach. Metabolity etynyloestradiolu są wydalane z moczem i żółcią w stosunku 4:6, a okres półtrwania ich wydalania wynosi około 1 doby.⁵

Stężenie etynyloestradiolu w stanie stacjonarnym

Stan stacjonarny dla etynyloestradiolu jest osiągany w drugiej połowie cyklu przyjmowania leku. W tym czasie stężenie etynyloestradiolu w surowicy jest około dwukrotnie większe w porównaniu do stężenia po pojedynczej dawce.⁶

Farmakokinetyka dienogestu (2 mg)

Wchłanianie dienogestu

Dienogest podany doustnie charakteryzuje się szybkim i niemal całkowitym wchłanianiem. Po przyjęciu pojedynczej dawki, maksymalne stężenie w surowicy wynosi 51 ng/ml i jest osiągane po około 2,5 godzinach. Bezwzględna dostępność biologiczna dienogestu podawanego łącznie z etynyloestradiolem wynosi około 96%, co świadczy o bardzo efektywnym procesie wchłaniania.⁷

Dystrybucja dienogestu

Dienogest wykazuje odmienny profil wiązania z białkami osocza w porównaniu do etynyloestradiolu. Wiąże się głównie z albuminami surowicy, natomiast nie wykazuje powinowactwa do globulin wiążących hormony steroidowe (SHBG) ani do globulin wiążących kortykosteroidy (CBG, Corticosteroid Binding Globulin). Około 10% całkowitego stężenia dienogestu w surowicy występuje w postaci niezwiązanej (wolnej), podczas gdy 90% wiąże się niespecyficznie z albuminami. Warto zaznaczyć, że zwiększenie stężenia SHBG wywołane przez etynyloestradiol nie wpływa na wiązanie dienogestu z białkami osocza. Względna objętość dystrybucji dienogestu wynosi od 37 do 45 l.⁸

Metabolizm dienogestu

Dienogest podlega procesom metabolicznym głównie poprzez hydroksylację oraz sprzęganie, w wyniku czego powstają w większości metabolity nieaktywne endokrynologicznie. Charakterystyczną cechą metabolizmu dienogestu jest bardzo szybka eliminacja powstałych metabolitów z osocza, przez co nie stwierdza się ich obecności w znaczących ilościach w ludzkim osoczu – dominuje niezmieniona forma dienogestu. Całkowity klirens po jednorazowym podaniu (Cl/F) wynosi 3,6 l/h.⁹

Eliminacja dienogestu

Stężenie dienogestu w surowicy krwi zmniejsza się z okresem półtrwania wynoszącym około 9 godzin. W postaci niezmienionej z moczem wydalana jest tylko niewielka ilość dienogestu. Po doustnym podaniu dienogestu w dawce 0,1 mg/kg masy ciała, wydalanie zachodzi zarówno z moczem, jak i z kałem, w stosunku około 3:2. Po podaniu doustnym, około 86% dawki jest wydalane w ciągu 6 dni, przy czym większa część, stanowiąca 42% całkowitej dawki, jest wydalana w ciągu pierwszych 24 godzin, głównie z moczem.¹⁰

Stężenie dienogestu w stanie stacjonarnym

Stężenie SHBG nie wpływa na farmakokinetykę dienogestu. Przy codziennym podawaniu leku, stężenie w surowicy krwi zwiększa się około 1,5-krotnie, osiągając stan stacjonarny po 4 dobach stosowania.¹¹

Porównanie parametrów farmakokinetycznych dienogestu i etynyloestradiolu