Właściwości farmakodynamiczne leku Seroxat

Paroksetyna, substancja czynna leku Seroxat, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwdepresyjnych klasyfikowanych jako selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), oznaczonej kodem ATC: N06AB05.¹

Mechanizm działania

Podstawowym mechanizmem działania paroksetyny jest silne i selektywne hamowanie wychwytu zwrotnego 5-hydroksytryptaminy (5-HT, serotoniny) w neuronach mózgowych. Właśnie ten mechanizm uważa się za odpowiedzialny za działanie przeciwdepresyjne oraz za skuteczność leku w leczeniu wielu zaburzeń: obsesyjno-kompulsyjnego, fobii społecznej, zaburzenia lękowego uogólnionego, zaburzenia stresowego pourazowego oraz zaburzenia lękowego z napadami lęku.²

Ważnym aspektem profilu farmakologicznego paroksetyny jest jej odrębność strukturalna – nie zalicza się jej do grupy leków przeciwdepresyjnych trójpierścieniowych, czteropierścieniowych ani innych dostępnych na rynku. Charakteryzuje się niewielkim powinowactwem do receptorów muskarynowych, co zostało potwierdzone w badaniach na zwierzętach, które wykazały jej słabe właściwości antycholinergiczne.³

Selektywność działania

Badania przeprowadzone w warunkach in vitro potwierdziły, że w przeciwieństwie do trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, paroksetyna wykazuje minimalne powinowactwo do wielu receptorów, w tym: adrenergicznych alfa1, alfa2 i beta, dopaminowych (D2), serotoninowych 5-HT1, 5-HT2 oraz histaminowych (H1). Ta niska reaktywność z receptorami postsynaptycznymi została potwierdzona również w badaniach in vivo, które wykazały brak hamującego wpływu na ośrodkowy układ nerwowy oraz brak działania hipotensyjnego.⁴

Efekty farmakodynamiczne

Paroksetyna charakteryzuje się korzystnym profilem wpływu na funkcje psychomotoryczne – nie zaburza ich oraz nie nasila hamującego działania etanolu. Podobnie jak inne selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, paroksetyna może wywoływać objawy nadmiernego pobudzenia receptorów serotoninowych u zwierząt wcześniej otrzymujących inhibitory monoaminooksydazy (MAO) lub tryptofan.⁵

Badania behawioralne i elektroencefalograficzne (EEG) wskazują, że paroksetyna w dawkach przekraczających te wymagane do hamowania wychwytu zwrotnego serotoniny wykazuje słabe działanie aktywujące, które nie przypomina działania amfetaminy.⁶

Istotną zaletą paroksetyny jest jej dobra tolerancja przez układ krążenia, co zostało wykazane w badaniach na zwierzętach. Podanie paroksetyny zdrowym osobom nie wywołuje klinicznie istotnych zmian w zakresie ciśnienia krwi, częstości akcji serca czy parametrów EKG.⁷

W odróżnieniu od leków przeciwdepresyjnych hamujących wychwyt zwrotny noradrenaliny, paroksetyna w znacznie mniejszym stopniu zakłóca działanie przeciwnadciśnieniowe guanetydyny, co potwierdziły przeprowadzone badania.⁸

Skuteczność kliniczna

W leczeniu zaburzeń depresyjnych paroksetyna wykazuje skuteczność porównywalną do skuteczności standardowych leków przeciwdepresyjnych. Istnieją również dowody na wartość terapeutyczną paroksetyny u pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na standardowe leczenie.⁹

Z punktu widzenia jakości snu, stosowanie paroksetyny rano nie wpływa niekorzystnie ani na jakość, ani na długość snu. Co więcej, u pacjentów reagujących na leczenie paroksetyną obserwuje się poprawę parametrów snu.¹⁰

Reakcja na dawkę

W badaniach z zastosowaniem stałej dawki leku krzywa odpowiedzi na dawkę była relatywnie płaska, co wskazuje, że stosowanie dawek wyższych niż zalecane niekoniecznie prowadzi do większej skuteczności. Jednakże, niektóre dane kliniczne sugerują, że zwiększenie dawki może przynieść korzyści określonym grupom pacjentów.¹¹

Analiza zdarzeń samobójczych u dorosłych

Przeprowadzona analiza kontrolowanych placebo badań klinicznych paroksetyny u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi ujawniła zróżnicowany wpływ leku na częstość zachowań samobójczych w zależności od wieku. U młodych dorosłych (18-24 lata) zaobserwowano zwiększoną częstość zachowań samobójczych w grupie otrzymującej paroksetynę w porównaniu do placebo (2,19% vs. 0,92%). W starszych grupach wiekowych takiego wzrostu nie stwierdzono.¹²

U dorosłych pacjentów (powyżej 18 lat) z ciężkim epizodem depresyjnym leczonych paroksetyną obserwowano wzrost częstości zachowań samobójczych w porównaniu do grupy placebo (0,32% vs. 0,05%), przy czym wszystkie zgłoszone zdarzenia miały charakter prób samobójczych. Warto zauważyć, że większość tych prób (8 z 11) wystąpiła w grupie młodszych dorosłych.¹³

Skuteczność długotrwała

Długotrwała skuteczność paroksetyny została potwierdzona w różnych wskazaniach terapeutycznych:

• W leczeniu depresji – 52-tygodniowe badanie dotyczące leczenia podtrzymującego i zapobiegania nawrotom wykazało, że paroksetyna (20-40 mg/dobę) skutecznie zmniejsza ryzyko nawrotów depresji do 12% w porównaniu do 28% w grupie placebo.¹⁴
• W leczeniu zaburzenia obsesyjno-kompulsyjnego – trzy 24-tygodniowe badania potwierdziły skuteczność leku w leczeniu podtrzymującym i zapobieganiu nawrotom. W jednym z tych badań wykazano istotne statystycznie różnice w odsetku nawrotów między paroksetyną (38%) a placebo (59%).¹⁵
• W leczeniu zaburzenia lękowego z napadami lęku – 24-tygodniowe badanie wykazało znaczącą przewagę paroksetyny (10-40 mg/dobę) nad placebo w zapobieganiu nawrotom (5% vs. 30%). Wyniki te zostały dodatkowo potwierdzone w 36-tygodniowym badaniu dotyczącym leczenia podtrzymującego.¹⁶

Należy jednak zaznaczyć, że długotrwała skuteczność paroksetyny w leczeniu fobii społecznej, zaburzenia lękowego uogólnionego i zaburzenia stresowego pourazowego nie została w pełni udowodniona w badaniach klinicznych.¹⁷

Zdarzenia niepożądane u dzieci i młodzieży

Krótkotrwałe badania kliniczne (10-12 tygodni) przeprowadzone w populacji pediatrycznej wykazały szczególne profil bezpieczeństwa paroksetyny. U dzieci i młodzieży leczonych paroksetyną zaobserwowano następujące zdarzenia niepożądane występujące u co najmniej 2% pacjentów i z częstością co najmniej dwukrotnie wyższą niż w grupie placebo:

• Wzmożenie zachowań związanych z samobójstwem (w tym próby samobójcze i myśli samobójcze)
• Samouszkodzenia
• Zwiększona wrogość

Myśli i próby samobójcze obserwowano głównie w badaniach klinicznych prowadzonych wśród młodzieży z ciężkim epizodem depresyjnym. Zwiększona wrogość występowała szczególnie u dzieci z zaburzeniem obsesyjno-kompulsyjnym, zwłaszcza w grupie poniżej 12 roku życia.¹⁸

Dodatkowe zdarzenia niepożądane obserwowane częściej w grupie otrzymującej paroksetynę niż placebo obejmowały:

• Zmniejszenie apetytu
• Drżenie
• Nadmierne pocenie się
• Hiperkineza
• Pobudzenie
• Chwiejność emocjonalna (w tym płaczliwość i wahania nastroju)

Szczególną uwagę zwraca profil bezpieczeństwa w fazie odstawienia leku. Podczas stopniowego zmniejszania dawki lub po całkowitym odstawieniu paroksetyny obserwowano następujące zdarzenia niepożądane (występujące u co najmniej 2% pacjentów i z częstością co najmniej dwukrotnie wyższą niż w grupie placebo):¹⁹

• Chwiejność emocjonalna (w tym: płaczliwość, wahania nastroju, samouszkodzenia, myśli i próby samobójcze)
• Nerwowość
• Zawroty głowy
• Nudności
• Ból brzucha

W pięciu równoległych badaniach grupowych trwających od ośmiu tygodni do ośmiu miesięcy u pacjentów leczonych paroksetyną odnotowano zwiększoną częstość zdarzeń niepożądanych związanych z krwawieniami, głównie w obrębie skóry lub błon śluzowych (1,74%), w porównaniu do 0,74% w grupie placebo.²⁰