Właściwości farmakokinetyczne leku Seretide

Produkt leczniczy Seretide zawiera dwie substancje czynne: salmeterol (w postaci salmeterolu ksynafonianu) oraz flutykazonu propionian. W czasie jednoczesnego podawania wziewnego tych substancji, właściwości farmakokinetyczne każdej z nich pozostają podobne do właściwości farmakokinetycznych obserwowanych w przypadku podawania tych substancji oddzielnie. Z tego względu charakterystykę farmakokinetyczną można rozpatrywać indywidualnie dla każdej z substancji czynnych.¹

Właściwości farmakokinetyczne salmeterolu

Salmeterol charakteryzuje się miejscowym działaniem w płucach, dlatego też pomiar stężenia tej substancji w osoczu nie stanowi wiarygodnego wskaźnika jej działania terapeutycznego. Z uwagi na techniczne trudności w oznaczaniu stężenia salmeterolu w osoczu, wynikające z bardzo małych stężeń osiąganych podczas stosowania wziewnego w dawkach terapeutycznych (około 200 pikogramów/ml lub mniej), dostępnych jest niewiele danych dotyczących farmakokinetyki tej substancji.²

Właściwości farmakokinetyczne flutykazonu propionianu

Biodostępność flutykazonu propionianu po jednorazowym podaniu wziewnym u zdrowych osób wynosi około 5-11% dawki nominalnej, zależnie od typu zastosowanego inhalatora. U pacjentów z astmą obserwuje się mniejszą ekspozycję ogólnoustrojową na wziewnie podawany flutykazonu propionian.³

Wchłanianie i dystrybucja

Wchłanianie ogólnoustrojowe flutykazonu propionianu następuje głównie z płuc. Proces ten początkowo przebiega szybko, by następnie przejść w fazę wolniejszą. Pozostała część wziewnej dawki zostaje połknięta i trafia do przewodu pokarmowego, jednak ekspozycja ogólnoustrojowa wynikająca z tej drogi jest minimalna (1%), co wynika ze słabej rozpuszczalności leku w wodzie oraz znacznego metabolizmu pierwszego przejścia. Między dawką leku a ekspozycją ogólnoustrojową występuje zależność liniowa.⁴

Parametry farmakokinetyczne flutykazonu propionianu charakteryzują się:

• Dużym klirensem osoczowym wynoszącym 1150 ml/min
• Dużą objętością dystrybucji w stanie stacjonarnym – około 300 l
• Okresem półtrwania około 8 godzin

Flutykazonu propionian w znacznym stopniu (91%) wiąże się z białkami osocza.⁵

Metabolizm i eliminacja

Flutykazonu propionian jest szybko eliminowany z krążenia ogólnoustrojowego. Główną drogą metabolizmu jest przekształcenie do nieaktywnej pochodnej kwasu karboksylowego, przy udziale izoenzymu 3A4 cytochromu P450. W kale stwierdzono również obecność innych, niezidentyfikowanych metabolitów.⁶

Klirens nerkowy flutykazonu propionianu ma pomijalnie małe znaczenie. Mniej niż 5% dawki jest wydalane z moczem, głównie w postaci metabolitów. Główna droga wydalania odbywa się poprzez przewód pokarmowy – większość dawki jest wydalana z kałem w postaci metabolitów oraz niezmienionego leku.⁷

Farmakokinetyka w populacji pediatrycznej

Przeprowadzono badanie oceniające właściwości farmakokinetyczne produktu Seretide u dzieci w wieku 4-11 lat z łagodną astmą. Badanie obejmowało 21-dniową terapię z zastosowaniem:

• Seretide o mocy (50 μg + 25 μg)/dawkę inhalacyjną (dwie inhalacje dwa razy na dobę) – z lub bez komory inhalacyjnej
• Seretide Dysk o mocy (100 μg + 50 μg)/dawkę inhalacyjną (jedna inhalacja dwa razy na dobę)

Wyniki badania wykazały, że ekspozycja ogólnoustrojowa na flutykazonu propionian była podobna przy stosowaniu:

• Seretide w postaci aerozolu inhalacyjnego z komorą inhalacyjną: 107 pg·h/ml [95%CI: 45,7; 252,2]
• Seretide Dysk: 138 pg·h/ml [95%CI: 69,3; 273,2]

Natomiast ekspozycja ogólnoustrojowa była mniejsza w przypadku stosowania produktu Seretide w postaci aerozolu inhalacyjnego bez komory inhalacyjnej i wynosiła 24 pg·h/ml [95%CI: 9,6; 60,2].⁸

Ekspozycja ogólnoustrojowa na salmeterol była porównywalna we wszystkich trzech badanych grupach i wynosiła odpowiednio:

• Seretide (aerozol inhalacyjny): 126 pg·h/ml [95%CI: 70, 225]
• Seretide z komorą inhalacyjną: 103 pg·h/ml [95%CI: 54, 200]
• Seretide Dysk: 110 pg·h/ml [95%CI: 55, 219]

⁹