Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Senamina

Doksylaminy wodorobursztynian, substancja czynna produktu leczniczego Senamina, została poddana szczegółowym badaniom przedklinicznym w celu oceny jej bezpieczeństwa. Wyniki konwencjonalnych badań farmakologicznych, obejmujące genotoksyczność, toksyczność przewlekłą oraz wpływ na rozród i rozwój potomstwa, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u gryzoni zidentyfikowano wątrobę jako główny narząd docelowy dla toksycznego działania doksylaminy. Substancja ta działa jako silny induktor enzymów wątrobowych cytochromu P450 u myszy, działając na zasadzie podobnej do fenobarbitalu. Należy jednak podkreślić, że brak jest dowodów na występowanie podobnej indukcji enzymatycznej u ludzi.²

Badania rakotwórczości

Przeprowadzono długoterminowe (104-tygodniowe) badania rakotwórczości, w których wykazano, że doksylamina indukuje rozwój guzów wątroby zarówno u myszy, jak i szczurów. Dodatkowo u myszy obserwowano indukcję guzów tarczycy. Mechanizm powstawania tych zmian nowotworowych jest najprawdopodobniej związany z indukcją enzymów CYP450 oraz zwiększoną glukuronidacją tyroksyny, co prowadzi do zmniejszenia stężenia tyroksyny i wtórnego zwiększenia stężenia hormonu tyreotropowego (TSH) w surowicy. Co istotne, ten mechanizm kancerogenezy nie jest uważany za istotny klinicznie dla ludzi. W przeprowadzonych badaniach rakotwórczości brak jest danych dotyczących ogólnoustrojowej ekspozycji na lek.³

Przenikanie przez bariery biologiczne

Badania przeprowadzone na myszach wykazały, że doksylamina ma zdolność przenikania przez barierę łożyskową. Substancję czynną wykrywano w zarodkach w stężeniach wyższych niż w osoczu ciężarnych samic. Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań oceniających przenikanie doksylaminy do mleka zwierząt.⁴

Wpływ na rozród i rozwój potomstwa

W badaniach na szczurach nie zaobserwowano wpływu doksylaminy na płodność, nawet przy zastosowaniu dawek znacznie przekraczających te zalecane w praktyce klinicznej. Jednakże substancja wykazuje toksyczne działanie na rozrodczość i rozwój u różnych gatunków zwierząt:

• U szczurów – obserwowano zaburzenia w rozwoju oraz toksyczność dotyczącą rozrodu
• U myszy – stwierdzono działanie teratogenne i zwiększoną śmiertelność zarodków i płodów
• U naczelnych – odnotowano zaburzenia kostne

Należy podkreślić, że te niekorzystne efekty występowały wyłącznie po zastosowaniu dawek znacznie większych niż te stosowane terapeutycznie u ludzi.⁵

Charakterystyka profilu bezpieczeństwa przedklinicznego

Całościowa ocena danych przedklinicznych dotyczących doksylaminy wodorobursztynianu, substancji czynnej leku Senamina, wskazuje na akceptowalny profil bezpieczeństwa w dawkach stosowanych klinicznie. Obserwowane w badaniach na zwierzętach efekty toksyczne i indukcja nowotworów są związane z mechanizmami, które nie mają istotnego znaczenia dla ludzi lub występują wyłącznie po zastosowaniu dawek wielokrotnie przekraczających maksymalną ekspozycję u człowieka.⁶