Właściwości farmakodynamiczne
Seizpat 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne lakozamidu – wprowadzenie

Lakozamid należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych i jest klasyfikowany jako inny lek przeciwpadaczkowy (kod ATC: N03AX18). Substancja ta, chemicznie określana jako R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoksypropionamid, stanowi funkcjonalizowaną formę aminokwasu, wykazującą działanie przeciwdrgawkowe zarówno w monoterapii, jak i leczeniu wspomagającym padaczki.¹

Mechanizm działania

Dokładny mechanizm działania przeciwpadaczkowego lakozamidu u ludzi nie został w pełni wyjaśniony. Badania elektrofizjologiczne przeprowadzone in vitro wykazały, że lakozamid w sposób wybiórczy nasila powolną inaktywację napięciowo-zależnych kanałów sodowych, co prowadzi do stabilizacji nadmiernie pobudliwych błon komórkowych neuronów.²

Działanie farmakodynamiczne

W badaniach przedklinicznych lakozamid wykazał znaczące działanie przeciwdrgawkowe w wielu modelach zwierzęcych. Lek skutecznie hamował zarówno napady częściowe, jak i pierwotnie uogólnione oraz opóźniał rozwój procesu rozniecania (kindlingu). Co istotne, w eksperymentach nieklinicznych, lakozamid stosowany w skojarzeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi takimi jak lewetiracetam, karbamazepina, fenytoina, walproinian, lamotrygina, topiramat czy gabapentyna, wykazywał działanie synergistyczne lub addytywne, wzmacniając efekt przeciwdrgawkowy.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w napadach częściowych

Monoterapia u osób dorosłych

Skuteczność lakozamidu w monoterapii została potwierdzona w badaniu porównawczym z karbamazepiną CR, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych. W badaniu wzięło udział 886 pacjentów w wieku od 16 lat z padaczką nowo rozpoznaną lub niedawno zdiagnozowaną, u których występowały niesprowokowane napady padaczkowe częściowe wtórnie uogólniające się lub nie. Pacjentów losowo przydzielono do grup leczenia karbamazepiną CR lub lakozamidem w stosunku 1:1, z dawkami wahającymi się od 400 do 1200 mg na dobę dla karbamazepiny i od 200 do 600 mg na dobę dla lakozamidu. Maksymalny czas trwania leczenia wynosił 121 tygodni.⁴

Szacunkowy wskaźnik uwolnienia od napadów drgawkowych w okresie 6 miesięcy, ustalony metodą analizy przeżycia Kaplana-Meiera, wynosił 89,8% w grupie pacjentów leczonych lakozamidem i 91,1% w grupie karbamazepiny CR. Skorygowana różnica bezwzględna pomiędzy metodami leczenia wyniosła -1,3% (95% CI: -5,5; 2,8). W okresie 12 miesięcy wskaźnik uwolnienia od napadów wynosił 77,8% dla lakozamidu i 82,7% dla karbamazepiny CR.⁵

Szczególnie istotne są dane dotyczące skuteczności u pacjentów w podeszłym wieku (65 lat i więcej). W tej grupie wskaźniki uwolnienia od napadów drgawkowych w okresie 6 miesięcy były podobne w obu grupach leczenia (62 pacjentów w grupie lakozamidu i 57 pacjentów w grupie karbamazepiny CR). U pacjentów w podeszłym wieku dawka podtrzymująca lakozamidu wynosiła 200 mg na dobę u 55 pacjentów (88,7%), 400 mg na dobę u 6 pacjentów (9,7%) i powyżej 400 mg na dobę u 1 pacjenta (1,6%).⁶

Zmiana na monoterapię

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lakozamidu podczas zmiany leczenia na monoterapię oceniono w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z wykorzystaniem historycznej grupy kontrolnej. Badanie objęło 425 pacjentów w wieku od 16 do 70 lat z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi częściowymi, którzy przyjmowali stałe dawki 1 lub 2 przeciwpadaczkowych produktów leczniczych. Pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej lakozamid w dawce 400 mg na dobę lub 300 mg na dobę, w stosunku 3:1.⁷

Po ustaleniu dawki i rozpoczęciu odstawiania przeciwpadaczkowych produktów leczniczych, monoterapię utrzymano u 71,5% pacjentów w grupie dawki 400 mg i 70,7% pacjentów w grupie dawki 300 mg przez 57-105 dni (mediana 71 dni) w okresie docelowej obserwacji trwającej 70 dni.⁸

Terapia wspomagająca

Skuteczność lakozamidu w terapii uzupełniającej w zalecanych dawkach (200 mg na dobę i 400 mg na dobę) została potwierdzona w 3 wieloośrodkowych, randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z 12-tygodniowym okresem leczenia podtrzymującego. Lakozamid w dawce 600 mg na dobę również okazał się skuteczny w kontrolowanych badaniach dotyczących terapii uzupełniającej, jednak skuteczność była zbliżona do tej osiąganej przy dawce 400 mg na dobę, a pacjenci gorzej tolerowali większą dawkę z powodu działań niepożądanych ze strony OUN i układu pokarmowego. Z tego powodu nie zaleca się stosowania dawki 600 mg na dobę, a maksymalna zalecana dawka wynosi 400 mg na dobę.⁹

Badania przeprowadzono z udziałem 1308 pacjentów, u których częściowe napady drgawkowe występowały średnio od 23 lat. Celem było określenie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania lakozamidu podawanego jednocześnie z 1 do 3 przeciwpadaczkowymi produktami leczniczymi u pacjentów z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi częściowymi i częściowymi wtórnie uogólnionymi. Ogólny odsetek pacjentów uzyskujących zmniejszenie częstości występowania napadów drgawkowych o 50% wynosił 23% w grupie placebo, 34% w grupie lakozamidu w dawce 200 mg na dobę i 40% w grupie lakozamidu w dawce 400 mg na dobę.¹⁰

Właściwości farmakokinetyczne i bezpieczeństwo podania dawki nasycającej

Właściwości farmakokinetyczne i bezpieczeństwo podania pojedynczej nasycającej dożylnej dawki lakozamidu ustalono w wieloośrodkowym badaniu otwartym. Badanie miało na celu ocenę bezpieczeństwa stosowania i tolerancji po szybkim włączeniu lakozamidu poprzez podanie pojedynczej dożylnej dawki nasycającej (w tym dawki 200 mg), a następnie kontynuowaniu leczenia doustnie dwa razy na dobę (w dawce odpowiadającej dawce dożylnej) jako leczenia wspomagającego u pacjentów dorosłych w wieku od 16 do 60 lat z częściowymi napadami drgawkowymi.¹¹

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Napady częściowe u dzieci w wieku od 2 lat mają taką samą patofizjologię i manifestację kliniczną jak u osób dorosłych. Skuteczność lakozamidu u dzieci w wieku 2 lat i starszych przewidziano na podstawie danych dotyczących młodzieży i dorosłych z częściowymi napadami drgawkowymi, u których spodziewano się podobnej odpowiedzi pod warunkiem, że ustalono schemat dostosowywania dawki dla dzieci i młodzieży oraz wykazano bezpieczeństwo stosowania.¹²

Skuteczność przewidzianą na podstawie ekstrapolacji potwierdzono w podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą placebo. Badanie składało się z 8-tygodniowego okresu wstępnego, po którym następował 6-tygodniowy okres stopniowego zwiększania dawki. Kwalifikujący się pacjenci leczeni w stałym schemacie z zastosowaniem od 1 do nie więcej niż 3 przeciwpadaczkowych produktów leczniczych, u których nadal wystąpiły co najmniej 2 częściowe napady drgawkowe w okresie 4 tygodni przed badaniem przesiewowym, a faza bez napadów drgawkowych trwała krócej niż 21 dni w okresie 8 tygodni przed włączeniem do okresu wstępnego badania, zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo (n=172) lub grupy leczonej lakozamidem (n=171).¹³

Podawanie leku rozpoczynano od dawki 2 mg/kg mc./dobę u uczestników o masie ciała poniżej 50 kg lub od dawki 100 mg/dobę u uczestników o masie ciała od 50 kg, w dwóch dawkach podzielonych. W okresie stopniowego zwiększania dawki, dawkę lakozamidu zwiększano w odstępach tygodniowych o 1-2 mg/kg mc./dobę u uczestników o masie ciała poniżej 50 kg lub o 50-100 mg/dobę u uczestników o masie ciała od 50 kg do uzyskania docelowego zakresu dawek stosowanych w leczeniu podtrzymującym.¹⁴

W badaniu odnotowano statystycznie istotną (p=0,0003) i klinicznie znaczącą redukcję częstości występowania napadów częściowych w ciągu 28 dni od początku badania do okresu leczenia podtrzymującego w grupie lakozamidu w porównaniu z grupą placebo. Redukcja w porównaniu z placebo w analizie kowariancji wyniosła 31,72% (95% CI: 16,342-44,277). Ogólny odsetek pacjentów uzyskujących zmniejszenie częstości występowania napadów częściowych o co najmniej 50% w ciągu 28 dni od początku badania do okresu leczenia podtrzymującego wyniósł 52,9% w grupie lakozamidu i 33,3% w grupie placebo.¹⁵

Ocena jakości życia określona przy użyciu pediatrycznego kwestionariusza oceny jakości życia wskazała, że pacjenci w obu grupach (lakozamidu i placebo) mieli podobną i stabilną jakość życia związaną ze zdrowiem podczas całego okresu leczenia.¹⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w napadach toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych

Skuteczność lakozamidu w ramach leczenia wspomagającego stosowanego przez pacjentów w wieku czterech lat i starszych z uogólnioną padaczką idiopatyczną z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi (PGTCS) ustalono w 24-tygodniowym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym. Badanie obejmowało 12 tygodniowy wyjściowy okres historyczny i 4 tygodniowy wyjściowy okres prospektywny oraz 24-tygodniowy okres leczenia (w tym 6-tygodniowy okres dostosowywania dawki i 18-tygodniowy okres leczenia podtrzymującego).¹⁷

W badaniu wzięli udział pacjenci przyjmujący stałą stabilną dawkę 1–3 leków przeciwpadaczkowych z przynajmniej trzema udokumentowanymi PGTCS podczas 16-tygodniowego połączonego okresu wyjściowego. Zostali oni zrandomizowani w stosunku 1:1 do grupy przyjmujących lakozamid (n=118) albo placebo (n=121). Wśród badanych znalazło się 8 pacjentów w grupie wiekowej od ≥4 do <12 lat i 16 pacjentów w grupie wiekowej od ≥12 do <18 lat przyjmujących lakozamid oraz, odpowiednio, 9 i 16 pacjentów przyjmujących placebo.¹⁸

Dawki stosowane przez pacjentów zwiększano do osiągnięcia docelowej dawki stosowanej w okresie leczenia podtrzymującego wynoszącej, odpowiednio, 12 mg/kg/dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 30 kg, 8 mg/kg/dobę u pacjentów o masie ciała od 30 do mniej niż 50 kg albo 400 mg/dobę u pacjentów o masie ciała wynoszącej 50 kg albo więcej.¹⁹

Uwaga: W przypadku grupy przyjmującej lakozamid mediana czasu do wystąpienia drugiego PGTCS nie mogła zostać oszacowana metodą Kaplana-Meiera, ponieważ u >50% pacjentów nie wystąpił drugi PGTCS przed Dniem 166.²⁰

Wyniki w podgrupie pacjentów pediatrycznych były zgodne z wynikami uzyskanymi w populacji ogólnej w odniesieniu do pierwszorzędowych, drugorzędowych i innych punktów końcowych dotyczących skuteczności.²¹