Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Seizpat

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa lakozamidu, substancji czynnej zawartej w tabletkach powlekanych Seizpat, dostarczają istotnych informacji o potencjalnych zagrożeniach związanych z jego stosowaniem. Dane te są szczególnie istotne w kontekście określenia marginesu bezpieczeństwa dla pacjentów przyjmujących ten lek przeciwpadaczkowy.¹

Badania toksyczności ogólnej

W przedklinicznych badaniach toksyczności lakozamidu zaobserwowano, że stężenia substancji aktywnej w osoczu zwierząt doświadczalnych były porównywalne lub tylko nieznacznie przekraczały poziomy obserwowane u ludzi podczas terapii. Ta obserwacja ma kluczowe znaczenie kliniczne, ponieważ wskazuje na ograniczony margines bezpieczeństwa u pacjentów lub nawet jego brak.²

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Istotne dane uzyskano z badań farmakologicznego bezpieczeństwa kardiolologicznego. Po dożylnym podaniu lakozamidu znieczulonym psom zaobserwowano istotne, choć przejściowe zmiany parametrów elektrokardiograficznych, w tym wydłużenie odstępu PR i czasu trwania zespołu QRS. Dodatkowo odnotowano obniżenie ciśnienia tętniczego, prawdopodobnie wynikające z bezpośredniego hamującego wpływu na czynność serca. Te zaburzenia występowały przy stężeniach odpowiadających poziomom obserwowanym po zastosowaniu maksymalnych dawek klinicznych.³

Podobne efekty kardiologiczne zaobserwowano u znieczulonych psów i małp z gatunku Cynomolgus po dożylnym podaniu lakozamidu w dawkach od 15 do 60 mg/kg. Zaburzenia obejmowały zwolnienie przewodzenia przedsionkowego i komorowego, blok przedsionkowo-komorowy oraz rozkojarzenie przedsionkowo-komorowe, co sugeruje istotny wpływ lakozamidu na przewodnictwo w sercu.⁴

Wpływ na wątrobę

W badaniach toksyczności wielokrotnych dawek przeprowadzonych na szczurach zidentyfikowano łagodne i odwracalne zmiany w wątrobie, które pojawiały się przy dawkach powodujących ekspozycję 3-krotnie wyższą niż obserwowana w warunkach klinicznych. Obserwowane zmiany hepatologiczne obejmowały:

• Zwiększenie masy wątroby
• Przerost hepatocytów
• Podwyższoną aktywność enzymów wątrobowych w surowicy krwi
• Zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego
• Podwyższone stężenie trójglicerydów

Warto podkreślić, że poza przerostem hepatocytów, nie zaobserwowano innych zmian histopatologicznych w tkance wątrobowej, co sugeruje stosunkowo łagodny charakter hepatotoksyczności lakozamidu.⁵

Toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa

Przeprowadzono szereg badań oceniających potencjalne działanie teratogenne oraz wpływ lakozamidu na rozrodczość i rozwój osobniczy gryzoni i królików. Nie stwierdzono działania teratogennego substancji, jednak zaobserwowano inne, istotne efekty niepożądane, w tym:

• Zwiększona liczba martwych urodzeń u szczurów
• Wyższa śmiertelność potomstwa w okresie okołoporodowym
• Nieznaczne zmniejszenie liczebności żywego miotu
• Obniżona masa ciała potomstwa

Należy podkreślić, że efekty te występowały po podaniu dawek toksycznych dla samic szczurów, przy poziomach ekspozycji ogólnoustrojowej zbliżonych do przewidywanej ekspozycji klinicznej. Ponieważ badanie wpływu wyższych stężeń na zwierzęta było niemożliwe z powodu toksyczności dla samic, dostępne dane są niewystarczające do pełnej charakterystyki potencjalnej toksyczności lakozamidu dla zarodka i płodu oraz oceny jego potencjalnego działania teratogennego.⁶

Przenikanie przez łożysko

Badania na szczurach wykazały, że lakozamid i/lub jego metabolity charakteryzują się wysoką zdolnością przenikania przez barierę łożyskową, co ma istotne znaczenie przy ocenie bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet w ciąży.⁷

Badania na młodych osobnikach

Przeprowadzono również badania toksykologiczne na młodych szczurach i psach. Jakościowy profil działań toksycznych lakozamidu u młodych zwierząt był zasadniczo podobny do obserwowanego u dorosłych osobników. Jednakże zaobserwowano pewne specyficzne dla wieku efekty:

• U młodych szczurów odnotowano zmniejszenie masy ciała przy poziomach ekspozycji zbliżonych do przewidywanych poziomów klinicznych
• U młodych psów występowały przejściowe i zależne od dawki objawy kliniczne ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN) już przy poziomach ekspozycji niższych niż przewidywane poziomy kliniczne

Te obserwacje sugerują potencjalnie zwiększoną wrażliwość młodych organizmów na działanie lakozamidu, szczególnie w odniesieniu do wpływu na ośrodkowy układ nerwowy.⁸