Właściwości farmakokinetyczne lakozamidu

Lakozamid, substancja czynna preparatu Seizpat dostępnego w tabletkach powlekanych (50 mg, 100 mg, 150 mg i 200 mg), charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji tego leku przeciwpadaczkowego, a także informacje o różnicach w jego farmakokinetyce w zależności od stanu klinicznego pacjenta.¹

Wchłanianie

Lakozamid po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem. Dostępność biologiczna tabletek lakozamidu wynosi około 100%, co oznacza, że praktycznie cała podana dawka dociera do krążenia ogólnoustrojowego. Stężenie niezmienionego lakozamidu w osoczu szybko wzrasta po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenie (Cmax) w czasie od 0,5 do 4 godzin po przyjęciu leku. Warto podkreślić, że spożywanie pokarmu nie wpływa na szybkość ani stopień wchłaniania lakozamidu.²

Dystrybucja

Po wchłonięciu lakozamid rozprzestrzenia się w organizmie, osiągając objętość dystrybucji wynoszącą około 0,6 l/kg. Jest to parametr wskazujący na umiarkowane rozprzestrzenianie się leku w organizmie. Charakterystyczną właściwością lakozamidu jest niski stopień wiązania z białkami osocza – wiąże się on z nimi w stopniu mniejszym niż 15%. Ta cecha może zmniejszać ryzyko interakcji związanych z wypieraniem z miejsc wiązania na białkach.³

Metabolizm

Biotransformacja lakozamidu nie została w pełni poznana, jednak wiadomo, że lek podlega przemianom metabolicznym. Po podaniu lakozamidu 95% dawki jest wydalane z moczem w postaci lakozamidu i jego metabolitów. Głównym związkiem wydalanym z moczem jest lakozamid w niezmienionej postaci (stanowiący około 40% dawki) oraz jego metabolit O-desmetylowy (poniżej 30% dawki).⁴

Oprócz głównego metabolitu O-desmetylowego, w moczu wykrywana jest również frakcja polarna odpowiadająca prawdopodobnie pochodnym seryny (około 20% związków wydalanych z moczem). W osoczu niektórych pacjentów frakcja ta występuje jednak w niewielkich ilościach (0-2%). Dodatkowo w moczu wykryto niewielkie ilości (0,5-2%) innych metabolitów.⁵

Badania in vitro wykazały, że enzymy CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 mogą uczestniczyć w powstawaniu metabolitu O-desmetylowego, jednak badania in vivo nie potwierdziły dominującego udziału któregokolwiek z tych izoenzymów. Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic w ekspozycji na lakozamid między osobami intensywnie metabolizującymi (z aktywnym CYP2C19) a osobami słabo metabolizującymi (bez aktywnego CYP2C19). Co więcej, badania z omeprazolem (inhibitorem CYP2C19) nie wykazały istotnych klinicznie zmian stężenia lakozamidu w osoczu, co sugeruje niewielkie znaczenie tego szlaku metabolicznego.⁶

Stężenie w osoczu głównego metabolitu (O-desmetylowego lakozamidu) stanowi około 15% stężenia osoczowego lakozamidu. Co istotne, ten metabolit nie wykazuje znanego działania farmakologicznego.⁷

Eliminacja

Lakozamid jest wydalany z organizmu głównie przez nerki, zarówno w formie niezmienionej, jak i w postaci metabolitów. Po podaniu znakowanego radioizotopem lakozamidu (doustnie i dożylnie) około 95% radioaktywności wykrywano w moczu, a poniżej 0,5% w kale. Okres półtrwania niezmienionej substancji czynnej w fazie eliminacji wynosi około 13 godzin.⁸

Farmakokinetyka lakozamidu wykazuje proporcjonalność do dawki i stabilność w czasie, przy niskiej zmienności wewnątrz- i międzyosobniczej. Przy schemacie dawkowania dwa razy na dobę, stałe stężenie w osoczu (stan stacjonarny) osiągane jest po 3 dobach stosowania leku. Stężenie w osoczu wzrasta z wskaźnikiem kumulacji wynoszącym około 2.⁹

Warto zauważyć, że pojedyncza dawka nasycająca 200 mg zapewnia przybliżone stężenie w stanie stacjonarnym odpowiadające stężeniu uzyskiwanemu po stosowaniu doustnym dawki 100 mg dwa razy na dobę.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ płci

Wyniki badań klinicznych wskazują, że płeć nie ma istotnego klinicznie wpływu na stężenie lakozamidu w osoczu. Oznacza to, że parametry farmakokinetyczne u kobiet i mężczyzn są porównywalne i nie wymagają dostosowania dawki w zależności od płci.¹¹

Zaburzenia czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek znacząco wpływają na farmakokinetykę lakozamidu. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się wzrost wartości AUC (pole pod krzywą stężenia leku w czasie) w porównaniu ze zdrowymi pacjentami:

• U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym do umiarkowanego – wzrost AUC o około 30%¹²
• U chorych z ciężką niewydolnością nerek i w krańcowym stadium niewydolności nerek wymagających hemodializy – wzrost AUC o około 60%¹³

Warto podkreślić, że mimo zmian w AUC, maksymalne stężenie lakozamidu (Cmax) pozostaje niezmienione.¹⁴

Lakozamid jest skutecznie usuwany z osocza podczas hemodializy. Po 4 godzinach hemodializy wielkość AUC dla lakozamidu zmniejsza się o około 50%. Z tego powodu zaleca się uzupełnienie dawki leku po zabiegu hemodializy.¹⁵

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się również zmiany w ekspozycji na metabolit O-desmetylowy. Ekspozycja ta zwiększa się kilkakrotnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. U pacjentów w krańcowym stadium niewydolności nerek, niepoddawanych hemodializom, stężenia tego metabolitu są wyższe i stopniowo wzrastają w 24-godzinnym okresie pobierania próbek. Nie wiadomo, czy zwiększona ekspozycja na metabolit może nasilać występowanie działań niepożądanych, jednak nie stwierdzono jego aktywności farmakologicznej.¹⁶

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym (grupa B klasyfikacji Child-Pugh) stężenie lakozamidu w osoczu jest wyższe – obserwuje się wzrost AUC o około 50% powyżej normy. Ta zwiększona ekspozycja wynika częściowo ze zmniejszonej czynności nerek u badanych osób. Oszacowano, że zmniejszenie pozanerkowego klirensu u pacjentów włączonych do badania powoduje zwiększenie AUC dla lakozamidu o 20%.¹⁷

Należy zaznaczyć, że farmakokinetyka lakozamidu nie była oceniana u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.¹⁸

Pacjenci w podeszłym wieku

W badaniach oceniających farmakokinetykę lakozamidu u pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat), w tym 4 pacjentów w wieku powyżej 75 lat, zaobserwowano zmiany w ekspozycji na lek w porównaniu z młodymi osobami:

• U mężczyzn w podeszłym wieku – wzrost AUC o około 30% w porównaniu z młodymi mężczyznami¹⁹
• U kobiet w podeszłym wieku – wzrost AUC o około 50% w porównaniu z młodymi mężczyznami²⁰

Te różnice są częściowo związane z niższą masą ciała osób starszych. Po normalizacji względem masy ciała różnice te wynoszą odpowiednio 26% i 23%. Obserwowano także większą zmienność w ekspozycji na lek u osób w podeszłym wieku. Klirens nerkowy lakozamidu uległ jedynie nieznacznemu zmniejszeniu w tej grupie wiekowej.²¹

Należy podkreślić, że ogólna redukcja dawki nie jest konieczna u pacjentów w podeszłym wieku, jeśli nie jest wskazana z uwagi na zaburzenia czynności nerek.²²

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny lakozamidu u dzieci i młodzieży został określony na podstawie analizy farmakokinetycznej populacji. Wykorzystano dane dotyczące stężenia w osoczu z sześciu badań klinicznych z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą placebo oraz pięciu otwartych badań, łącznie obejmujących 1655 pacjentów – osoby dorosłe oraz dzieci i młodzież z padaczką w wieku od 1 miesiąca do 17 lat.²³

Spośród analizowanych badań:

• Trzy przeprowadzono z udziałem osób dorosłych
• Siedem – z udziałem dzieci i młodzieży
• Jedno – w populacji mieszanej²⁴

W badaniach tych lakozamid podawano w dawkach od 2 do 17,8 mg/kg na dobę przyjmowanych dwa razy dziennie, nie przekraczając 600 mg na dobę.²⁵

Powyższa tabela przedstawia typowy klirens osoczowy lakozamidu oszacowany dla różnych grup wagowych pacjentów pediatrycznych w porównaniu z dorosłymi.²⁶

Dodatkowo, analiza farmakokinetyki populacyjnej z wykorzystaniem niewielkiej liczby próbek pobranych w ramach badania nad napadami toniczno-klonicznymi (PGTCS) wykazała podobną ekspozycję u pacjentów z PGTCS i pacjentów z napadami częściowymi.²⁷