Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Lakozamid (substancja czynna preparatu Seizpat) charakteryzuje się stosunkowo małą zdolnością do wywoływania interakcji, co potwierdzają zarówno badania in vitro, jak i in vivo. Niemniej jednak, ze względu na bezpieczeństwo pacjentów, należy uwzględnić możliwe interakcje podczas planowania terapii.¹

Interakcje farmakodynamiczne

Szczególną ostrożność należy zachować podczas stosowania lakozamidu u pacjentów leczonych produktami leczniczymi wydłużającymi odstęp PR, w tym innymi lekami przeciwpadaczkowymi blokującymi kanały sodowe oraz lekami przeciwarytmicznymi. Warto jednak zauważyć, że analizy podgrup w badaniach klinicznych nie wykazały dalszego wydłużania odstępu PR u pacjentów jednocześnie stosujących karbamazepinę lub lamotryginę.²

Interakcje farmakokinetyczne

Lakozamid nie wykazuje istotnego klinicznie wpływu na aktywność enzymów CYP2C19 i CYP3A4. Badania kliniczne potwierdziły brak znaczącego wpływu na farmakokinetykę omeprazolu (metabolizowanego przez CYP2C19 i CYP3A4) przy podawaniu lakozamidu w dawce 300 mg dwa razy na dobę. Zaobserwowano jedynie niewielki wzrost stężenia maksymalnego (Cmax) midazolamu (metabolizowanego przez CYP3A4) o około 30%, przy braku wpływu na całkowitą ekspozycję (AUC), gdy lakozamid podawano w dawce 200 mg dwa razy na dobę.³

Z drugiej strony, omeprazol (inhibitor CYP2C19) w dawce 40 mg raz na dobę nie powodował istotnego klinicznie zwiększenia ekspozycji na lakozamid. Na tej podstawie można wnioskować, że umiarkowane inhibitory CYP2C19 prawdopodobnie nie wpływają w istotnym stopniu na ekspozycję ogólnoustrojową na lakozamid.⁴

Interakcje z induktorami i inhibitorami enzymów

Szczególnej uwagi wymagają interakcje z silnymi inhibitorami enzymów CYP2C9 (np. flukonazolem) oraz CYP3A4 (np. itrakonazolem, ketokonazolem, rytonawirem, klarytromycyną). Choć interakcji tych nie wykazano bezpośrednio w badaniach in vivo, badania in vitro sugerują, że mogą one powodować zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na lakozamid.⁵

Z kolei silne induktory enzymów, takie jak ryfampicyna czy ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum), mogą umiarkowanie zmniejszać ekspozycję ogólnoustrojową na lakozamid. Dlatego należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania lub odstawiania leczenia tymi induktorami.⁶

Interakcje z lekami przeciwpadaczkowymi

W zakresie interakcji z innymi lekami przeciwpadaczkowymi, badania wykazały, że lakozamid nie wpływa w istotnym stopniu na stężenie w osoczu karbamazepiny ani kwasu walproinowego. Jednocześnie te leki przeciwpadaczkowe nie wpływały na stężenie lakozamidu w osoczu.⁷

Analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały jednak, że jednoczesne stosowanie lakozamidu z lekami przeciwpadaczkowymi będącymi induktorami enzymów (karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem) może zmniejszać ogólną ekspozycję ogólnoustrojową na lakozamid – o około 25% u dorosłych i o 17% u dzieci i młodzieży.⁸

Interakcje z innymi lekami

Badania kliniczne nie wykazały klinicznie istotnych interakcji między lakozamidem a następującymi substancjami:

• Doustne środki antykoncepcyjne – brak istotnych interakcji między lakozamidem a doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi etynyloestradiol i lewonorgestrel; stężenie progesteronu nie ulegało zmianie⁹
• Digoksyna – nie obserwowano wpływu lakozamidu na farmakokinetykę digoksyny¹⁰
• Metformina – nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji¹¹
• Warfaryna – jednoczesne podawanie nie prowadziło do klinicznie istotnych zmian w farmakokinetyce i farmakodynamice warfaryny¹²

Warto zauważyć, że lakozamid wiąże się z białkami osocza w stopniu poniżej 15%, co sprawia, że klinicznie istotne interakcje z innymi produktami leczniczymi w mechanizmie konkurowania o miejsca wiązania z białkami są mało prawdopodobne.¹³

Interakcje z alkoholem

Obecnie brak jest szczegółowych danych dotyczących bezpośrednich interakcji między lakozamidem a alkoholem. Niemniej jednak, nie można wykluczyć efektu farmakodynamicznego, który mógłby prowadzić do nasilenia działania zarówno lakozamidu, jak i alkoholu na ośrodkowy układ nerwowy.¹⁴

Ze względu na brak szczegółowych badań w tym zakresie, zaleca się ostrożność i najlepiej unikanie spożywania alkoholu podczas terapii lakozamidem. Alkohol może nasilać działania niepożądane związane z ośrodkowym układem nerwowym, takie jak zawroty głowy, senność czy zaburzenia koordynacji, które mogą występować podczas stosowania lakozamidu. Ponadto, zarówno alkohol jak i leki przeciwpadaczkowe mogą obniżać próg drgawkowy, co w przypadku ich łączenia mogłoby teoretycznie zmniejszać skuteczność terapii przeciwpadaczkowej.

Dane z badań in vitro i in vivo dotyczące interakcji lakozamidu

Badania in vitro

Badania laboratoryjne in vitro dostarczyły istotnych informacji na temat potencjalnych interakcji lakozamidu na poziomie enzymów metabolizujących leki:

• Lakozamid nie wykazuje działania pobudzającego wobec enzymów CYP1A2, CYP2B6 i CYP2C9 w stężeniach obserwowanych w warunkach klinicznych¹⁵
• Nie stwierdzono hamującego wpływu na enzymy CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 i CYP2E1¹⁶
• Badania wykazały, że lakozamid nie jest transportowany w jelicie z udziałem glikoproteiny P¹⁷
• Enzymy CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 mogą katalizować tworzenie metabolitu O-desmetylowego lakozamidu¹⁸

Badania in vivo

Wyniki badań klinicznych (in vivo) potwierdziły większość obserwacji z badań laboratoryjnych i wykazały, że:

• Lakozamid nie hamuje ani nie pobudza enzymów CYP2C19 i CYP3A4 w stopniu istotnym klinicznie¹⁹
• Nie zaobserwowano wpływu na wartość AUC midazolamu (substrat CYP3A4), stwierdzono jedynie niewielki wzrost Cmax o 30%²⁰
• Nie wykazano wpływu na farmakokinetykę omeprazolu (substrat CYP2C19 i CYP3A4)²¹

Tabela interakcji lakozamidu z innymi produktami leczniczymi