Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Seizpat

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa lakozamidu dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych z jego stosowaniem. Warto podkreślić, że stężenia lakozamidu uzyskane w osoczu zwierząt podczas badań toksyczności były zbliżone lub tylko nieznacznie wyższe od obserwowanych u pacjentów, co wskazuje na niewielki margines narażenia u ludzi lub jego brak.¹

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

W badaniach farmakologicznych bezpieczeństwa przeprowadzonych na znieczulonych psach, którym podawano lakozamid dożylnie, zaobserwowano przejściowe zmiany parametrów kardiologicznych. Dotyczyły one wydłużenia odstępu PR i czasu trwania zespołu QRS oraz obniżenia ciśnienia tętniczego, co najprawdopodobniej wynikało z hamowania czynności serca. Te przejściowe zmiany pojawiały się przy stężeniach odpowiadających maksymalnej dawce klinicznej.²

Dodatkowo, u znieczulonych psów i małp Cynomolgus po dożylnym podaniu lakozamidu w dawkach od 15 do 60 mg/kg obserwowano istotne zaburzenia przewodnictwa sercowego, w tym zwolnienie przewodzenia przedsionkowego i komorowego, blok przedsionkowo-komorowy oraz rozkojarzenie przedsionkowo-komorowe.³

Wpływ na wątrobę

W badaniach toksyczności wielokrotnych dawek przeprowadzonych na szczurach zaobserwowano łagodne i odwracalne zmiany w wątrobie. Zmiany te pojawiały się po zastosowaniu dawek 3-krotnie wyższych niż ekspozycja kliniczna i obejmowały następujące parametry:⁴

• Zwiększenie masy wątroby
• Przerost hepatocytów
• Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w surowicy krwi
• Podwyższenie stężenia cholesterolu całkowitego
• Podwyższenie poziomu trójglicerydów

Należy podkreślić, że poza przerostem hepatocytów nie zaobserwowano innych zmian histopatologicznych w tkance wątrobowej.⁵

Wpływ na rozrodczość i rozwój potomstwa

W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na rozrodczość i rozwój osobniczy gryzoni i królików nie stwierdzono działania teratogennego lakozamidu. Jednakże u szczurów zaobserwowano istotne zmiany dotyczące potomstwa:⁶

• Zwiększenie liczby martwych urodzeń
• Zwiększenie liczby zgonów potomstwa w okresie okołoporodowym
• Nieznaczne zmniejszenie liczebności żywego miotu
• Obniżenie masy ciała potomstwa

Powyższe zmiany obserwowano po podaniu dawek toksycznych dla samic szczurów, przy ekspozycji ogólnoustrojowej zbliżonej do przewidywanej ekspozycji klinicznej. Z uwagi na toksyczność dla samic, nie można było zbadać wpływu wyższych stężeń u zwierząt, dlatego dostępne dane są niewystarczające do pełnej charakterystyki potencjalnej toksyczności dla zarodka i płodu oraz wpływu teratogennego lakozamidu.⁷

Przenikanie przez łożysko i wpływ na młode osobniki

Badania na szczurach wykazały, że lakozamid i/lub jego metabolity łatwo przenikają przez barierę łożyskową, co ma istotne znaczenie dla oceny bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet w ciąży.⁸

W badaniach przeprowadzonych na młodych osobnikach zwierząt zaobserwowano następujące efekty:⁹

• U młodych szczurów – zmniejszenie masy ciała przy poziomie ekspozycji ustrojowej zbliżonym do przewidywanego poziomu ekspozycji klinicznej
• U młodych psów – przemijające i zależne od dawki objawy kliniczne ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN) przy poziomie ekspozycji ustrojowej niższym niż przewidywany poziom ekspozycji klinicznej

Istotnym jest, że rodzaj działań toksycznych obserwowanych u młodych osobników nie różnił się pod względem jakościowym od tych obserwowanych u zwierząt dorosłych.¹⁰