Właściwości farmakokinetyczne
Seizpat 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne lakozamidu

Poniżej przedstawione są szczegółowe właściwości farmakokinetyczne lakozamidu, substancji czynnej leku Seizpat, dostępnego w postaci tabletek powlekanych w dawkach 50 mg, 100 mg, 150 mg i 200 mg. Charakterystyka farmakokinetyczna obejmuje procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku z organizmu, a także różnice w farmakokinetyce w szczególnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Lakozamid po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem. Dostępność biologiczna tabletek lakozamidu podanych doustnie wynosi około 100%. Stężenie w osoczu niezmienionego lakozamidu szybko wzrasta, osiągając maksymalne stężenie (Cmax) w czasie od 0,5 do 4 godzin po podaniu. Istotnym aspektem jest brak wpływu pokarmu na szybkość i stopień wchłaniania substancji czynnej.²

Dystrybucja

Objętość dystrybucji lakozamidu wynosi około 0,6 l/kg, co wskazuje na jego umiarkowaną dystrybucję w tkankach. Substancja czynna w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza – mniej niż 15% lakozamidu występuje w postaci związanej z białkami.³

Metabolizm

Metabolizm lakozamidu nie został w pełni opisany, jednak dostępne dane pozwalają na scharakteryzowanie głównych szlaków przemian. Około 95% podanej dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionego lakozamidu i jego metabolitów.⁴

Główne związki wydalane z moczem to:

• Lakozamid w postaci niezmienionej – stanowi około 40% dawki⁵
• Metabolit O-desmetylowy – stanowi poniżej 30% dawki; jego stężenie w osoczu wynosi około 15% stężenia lakozamidu i nie wykazuje znanego działania farmakologicznego⁶
• Frakcja polarna odpowiadająca prawdopodobnie pochodnym seryny – stanowi około 20% związków wydalanych z moczem, choć w osoczu niektórych pacjentów wykryto jedynie jej niewielkie ilości (0-2%)⁷
• Inne metabolity – wykryto je w moczu w niewielkich ilościach (0,5-2%)⁸

Badania in vitro wykazały, że enzymy CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 mogą uczestniczyć w katalizowaniu reakcji wytwarzania metabolitu O-desmetylowego, jednak badania in vivo nie potwierdziły dominującej roli któregokolwiek z izoenzymów. Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w ekspozycji na lakozamid pomiędzy osobami intensywnie metabolizującymi (z aktywnym CYP2C19) a osobami słabo metabolizującymi (bez aktywnego CYP2C19). Dodatkowo, badania interakcji z omeprazolem (inhibitorem CYP2C19) nie wykazały istotnych klinicznie zmian stężenia lakozamidu w osoczu, co sugeruje niewielkie znaczenie tego szlaku metabolicznego.⁹

Eliminacja

Lakozamid jest wydalany z krążenia ogólnoustrojowego głównie przez nerki i drogą biotransformacji. Po podaniu doustnym i dożylnym znakowanego radioizotopem lakozamidu, około 95% radioaktywności wykrywano w moczu, a poniżej 0,5% w kale.¹⁰

Okres półtrwania niezmienionej substancji czynnej w fazie eliminacji wynosi około 13 godzin. Farmakokinetyka lakozamidu jest proporcjonalna do dawki i stała w czasie, charakteryzuje się niską zmiennością wewnątrz- i międzyosobniczą. Przy dawkowaniu dwa razy na dobę stałe stężenie w osoczu uzyskiwane jest po 3 dobach. Stężenie w osoczu wzrasta przy wskaźniku kumulacji wynoszącym około 2.¹¹

Pojedyncza dawka nasycająca 200 mg zapewnia przybliżone stężenie w stanie stacjonarnym porównywalne z tym uzyskiwanym po stosowaniu doustnym dawki 100 mg dwa razy na dobę.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ płci

Wyniki badań klinicznych wskazują, że płeć nie ma istotnego klinicznie wpływu na stężenie lakozamidu w osoczu.¹³

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się następujące zmiany parametrów farmakokinetycznych lakozamidu:

• W zaburzeniach o nasileniu łagodnym do umiarkowanego – wartość AUC (pole pod krzywą stężenie-czas) wzrasta o około 30%¹⁴
• W ciężkiej niewydolności nerek i krańcowym stadium niewydolności nerek wymagającym hemodializy – wartość AUC wzrasta o około 60%¹⁵
• We wszystkich przypadkach Cmax (maksymalne stężenie) pozostaje niezmienione¹⁶

Hemodializa skutecznie usuwa lakozamid z osocza. Po 4 godzinach hemodializy wielkość AUC dla lakozamidu zmniejsza się o około 50%, dlatego po zabiegu zaleca się uzupełnienie dawki.¹⁷

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ekspozycja na metabolit O-desmetylowy zwiększa się:

• Kilkakrotnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym do umiarkowanego¹⁸
• U pacjentów w krańcowym stadium niewydolności nerek, którzy nie byli poddawani hemodializom, stężenia były wyższe i stopniowo wzrastały w 24-godzinnym okresie pobierania próbek¹⁹

Nie wiadomo, czy zwiększona ekspozycja na metabolit u osób w krańcowym stadium niewydolności nerek może nasilać występowanie działań niepożądanych, jednak nie stwierdzono żadnej aktywności farmakologicznej tego metabolitu.²⁰

Zaburzenia czynności wątroby

U osób z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym (grupa B klasyfikacji Child-Pugh) stężenie lakozamidu w osoczu było wyższe, z wzrostem AUC o około 50% powyżej normy. Większa ekspozycja była częściowo wynikiem zmniejszonej czynności nerek u badanych osób. Oszacowano, że zmniejszenie pozanerkowego klirensu u tych pacjentów spowodowało zwiększenie AUC dla lakozamidu o 20%.²¹

Nie oceniano farmakokinetyki lakozamidu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.²²

Pacjenci w podeszłym wieku

W badaniu dotyczącym osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat), w tym 4 pacjentów w wieku powyżej 75 lat, zaobserwowano:

• Wzrost wielkości AUC o około 30% u mężczyzn i 50% u kobiet w porównaniu z młodymi mężczyznami²³
• Po normalizacji względem masy ciała różnice te wynosiły odpowiednio 26% i 23%²⁴
• Większą zmienność w ekspozycji²⁵
• Nieznaczne zmniejszenie klirensu nerkowego lakozamidu²⁶

Ogólna redukcja dawki nie jest konieczna u pacjentów w podeszłym wieku, jeśli nie jest wskazana z uwagi na zaburzenia czynności nerek.²⁷

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny lakozamidu u dzieci i młodzieży określono w analizie farmakokinetycznej populacji wykorzystującej nieliczne dane dotyczące stężenia w osoczu z sześciu badań klinicznych z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą placebo oraz pięciu otwartych badań. Łącznie udział wzięło 1655 pacjentów – osób dorosłych oraz dzieci i młodzieży z padaczką w wieku od 1 miesiąca do 17 lat.²⁸

Trzy badania przeprowadzono z udziałem osób dorosłych, siedem z udziałem dzieci i młodzieży, a jedno w populacji mieszanej. Lakozamid podawano w dawkach wahających się w zakresie od 2 do 17,8 mg/kg na dobę przyjmowanych dwa razy dziennie, nie więcej niż 600 mg na dobę.²⁹

Analiza farmakokinetyki populacyjnej z wykorzystaniem niewielkiej liczby próbek pobranych w ramach badania nad uogólnionymi toniczno-klonicznymi napadami padaczkowymi (PGTCS) wykazała podobną ekspozycję u pacjentów z PGTCS i pacjentów z napadami częściowymi.³⁰