Właściwości farmakodynamiczne lakozamidu

Lakozamid, substancja czynna leku Seizpat, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych (inne leki przeciwpadaczkowe), sklasyfikowanej pod kodem ATC: N03AX18. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakodynamiczną lakozamidu, obejmującą jego mechanizm działania oraz skuteczność kliniczną w różnych grupach pacjentów.¹

Mechanizm działania

Lakozamid, chemicznie określany jako R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoksypropionamid, jest aminokwasem funkcjonalizowanym. Dokładny mechanizm działania przeciwpadaczkowego lakozamidu u ludzi nie został w pełni wyjaśniony. Badania elektrofizjologiczne przeprowadzone in vitro wykazały, że lakozamid w sposób wybiórczy nasila powolną inaktywację napięciowo-zależnych kanałów sodowych, co prowadzi do stabilizacji nadmiernie pobudliwych błon komórkowych neuronów.²

Działanie farmakodynamiczne

W badaniach przedklinicznych wykazano, że lakozamid posiada działanie przeciwdrgawkowe w wielu różnych modelach zwierzęcych, zarówno w przypadku napadów częściowych, jak i pierwotnie uogólnionych oraz opóźnionego rozwoju procesu rozniecania (tzw. kindlingu). Co istotne, w eksperymentach nieklinicznych lakozamid stosowany w skojarzeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi, takimi jak lewetiracetam, karbamazepina, fenytoina, walproinian, lamotrygina, topiramat czy gabapentyna, wykazywał synergistyczne lub addytywne działanie przeciwdrgawkowe.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Napady częściowe u osób dorosłych

Monoterapia

Skuteczność lakozamidu w monoterapii została potwierdzona w badaniu porównawczym z karbamazepiną CR, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych. Badanie obejmowało 886 pacjentów w wieku od 16 lat z padaczką nowo rozpoznaną lub niedawno zdiagnozowaną, u których występowały niesprowokowane napady padaczkowe częściowe wtórnie uogólniające się lub nie.⁴

Pacjentów losowo przydzielano do grup leczenia karbamazepiną CR lub lakozamidem, w stosunku 1:1. Dawka była ustalana indywidualnie na podstawie odpowiedzi klinicznej w następujących zakresach:

• karbamazepina CR: 400-1200 mg na dobę
• lakozamid: 200-600 mg na dobę

Czas trwania leczenia wynosił maksymalnie 121 tygodni w zależności od odpowiedzi na leczenie.⁵

Szacunkowy wskaźnik uwolnienia od napadów drgawkowych, ustalony metodą analizy przeżycia Kaplana-Meiera, wynosił:

• W okresie 6 miesięcy: 89,8% dla lakozamidu i 91,1% dla karbamazepiny CR (różnica bezwzględna: -1,3%, 95% CI: -5,5; 2,8)
• W okresie 12 miesięcy: 77,8% dla lakozamidu i 82,7% dla karbamazepiny CR

⁶

U pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) wskaźniki uwolnienia od napadów drgawkowych w okresie 6 miesięcy były podobne w obu grupach leczenia (62 pacjentów w grupie lakozamidu i 57 pacjentów w grupie karbamazepiny CR) i zbliżone do obserwowanych w całej populacji. W tej grupie wiekowej dawka podtrzymująca lakozamidu wynosiła:

• 200 mg na dobę u 55 pacjentów (88,7%)
• 400 mg na dobę u 6 pacjentów (9,7%)
• powyżej 400 mg na dobę u 1 pacjenta (1,6%)

⁷

Zmiana na monoterapię

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lakozamidu podczas zmiany leczenia na monoterapię oceniono w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z wykorzystaniem historycznej grupy kontrolnej. Badanie objęło 425 pacjentów w wieku od 16 do 70 lat z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi częściowymi, przyjmujących stałe dawki 1 lub 2 przeciwpadaczkowych produktów leczniczych. Pacjentów zmieniono na monoterapię lakozamidem, losowo przydzielając do grupy otrzymującej dawkę 400 mg na dobę lub 300 mg na dobę, w stosunku 3:1.⁸

Po ustaleniu dawki i rozpoczęciu odstawiania dotychczasowych leków przeciwpadaczkowych, monoterapię skutecznie utrzymano u:

• 71,5% pacjentów przyjmujących dawkę 400 mg na dobę (284 pacjentów)
• 70,7% pacjentów przyjmujących dawkę 300 mg na dobę (99 pacjentów)

przez 57-105 dni (mediana 71 dni) w okresie docelowej obserwacji trwającej 70 dni.⁹

Terapia wspomagająca

Skuteczność lakozamidu stosowanego w terapii wspomagającej w zalecanych dawkach (200 mg na dobę i 400 mg na dobę) została potwierdzona w 3 wieloośrodkowych, randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z 12-tygodniowym okresem leczenia podtrzymującego. Lakozamid w dawce 600 mg na dobę również wykazał skuteczność w kontrolowanych badaniach, jednak efektywność była zbliżona do dawki 400 mg na dobę, przy czym pacjenci gorzej tolerowali wyższą dawkę z powodu działań niepożądanych ze strony OUN i układu pokarmowego. Z tego powodu nie zaleca się stosowania dawki 600 mg na dobę, a maksymalna zalecana dawka wynosi 400 mg na dobę.¹⁰

Badania obejmowały 1308 pacjentów, u których częściowe napady drgawkowe występowały średnio od 23 lat. Zaprojektowano je w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania lakozamidu podawanego jednocześnie z 1 do 3 przeciwpadaczkowych produktów leczniczych u pacjentów z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi częściowymi i częściowymi wtórnie uogólnionymi. Ogólny odsetek pacjentów uzyskujących zmniejszenie częstości występowania napadów drgawkowych o 50% wynosił:

• 23% w grupie placebo
• 34% w grupie lakozamidu 200 mg na dobę
• 40% w grupie lakozamidu 400 mg na dobę

¹¹

Właściwości farmakokinetyczne i bezpieczeństwo podania dawki nasycającej

Właściwości farmakokinetyczne i bezpieczeństwo podania pojedynczej nasycającej dożylnej dawki lakozamidu zostały ustalone w wieloośrodkowym badaniu otwartym. Badanie zaprojektowano w celu oceny bezpieczeństwa stosowania i tolerancji po szybkim włączeniu lakozamidu w pojedynczej dawce dożylnej nasycającej (w tym dawki 200 mg), a następnie kontynuowaniu leczenia doustnie dwa razy na dobę (w dawce odpowiadającej dawce dożylnej) jako leczenia wspomagającego u pacjentów dorosłych w wieku od 16 do 60 lat z częściowymi napadami drgawkowymi.¹²

Dzieci i młodzież

Napady częściowe u dzieci mają taką samą patofizjologię i manifestację kliniczną jak u osób dorosłych. Skuteczność lakozamidu u dzieci w wieku od 2 lat i starszych przewidziano na podstawie danych dotyczących młodzieży i dorosłych z częściowymi napadami drgawkowymi, u których spodziewano się podobnej odpowiedzi pod warunkiem, że ustalono schemat dostosowywania dawki dla dzieci i młodzieży oraz wykazano bezpieczeństwo stosowania.¹³

Skuteczność lakozamidu w populacji pediatrycznej potwierdzono w podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą placebo. Badanie składało się z 8-tygodniowego okresu wstępnego, po którym następował 6-tygodniowy okres stopniowego zwiększania dawki. Pacjenci kwalifikujący się do badania byli leczeni w stałym schemacie z zastosowaniem od 1 do nie więcej niż 3 przeciwpadaczkowych produktów leczniczych, u których nadal wystąpiły co najmniej 2 częściowe napady drgawkowe w okresie 4 tygodni przed badaniem przesiewowym, a faza bez napadów drgawkowych trwała krócej niż 21 dni w okresie 8 tygodni przed włączeniem do okresu wstępnego badania.¹⁴

Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo (n=172) lub grupy leczonej lakozamidem (n=171). Podawanie leku rozpoczynano od dawki:

• 2 mg/kg mc./dobę u uczestników o masie ciała poniżej 50 kg
• 100 mg/dobę u uczestników o masie ciała od 50 kg

w dwóch dawkach podzielonych. W okresie stopniowego zwiększania dawki, dawkę lakozamidu zwiększano w odstępach tygodniowych:

• o 1-2 mg/kg mc./dobę u uczestników o masie ciała poniżej 50 kg
• o 50-100 mg/dobę u uczestników o masie ciała od 50 kg

do uzyskania docelowego zakresu dawek stosowanych w leczeniu podtrzymującym.¹⁵

W badaniu odnotowano statystycznie istotną (p=0,0003) i klinicznie znaczącą redukcję częstości występowania napadów częściowych w ciągu 28 dni od początku badania do okresu leczenia podtrzymującego w grupie lakozamidu w porównaniu z grupą placebo. Redukcja w porównaniu z placebo w analizie kowariancji wyniosła 31,72% (95% CI: 16,342-44,277).¹⁶

Ogólny odsetek pacjentów uzyskujących zmniejszenie częstości występowania napadów częściowych o co najmniej 50% w ciągu 28 dni od początku badania do okresu leczenia podtrzymującego wyniósł 52,9% w grupie lakozamidu i 33,3% w grupie placebo. Ocena jakości życia określona przy użyciu pediatrycznego kwestionariusza oceny jakości życia wskazała, że pacjenci w obu grupach (lakozamidu i placebo) mieli podobną i stabilną jakość życia związaną ze zdrowiem podczas całego okresu leczenia.¹⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania (napady toniczno-kloniczne pierwotnie uogólnione)

Skuteczność lakozamidu w ramach leczenia wspomagającego stosowanego przez pacjentów w wieku czterech lat i starszych z uogólnioną padaczką idiopatyczną z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi (PGTCS, ang. primary generalized tonic-clonic seizures) ustalono w 24-tygodniowym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym. Badanie obejmowało 12-tygodniowy wyjściowy okres historyczny i 4-tygodniowy wyjściowy okres prospektywny oraz 24-tygodniowy okres leczenia (w tym 6-tygodniowy okres dostosowywania dawki i 18-tygodniowy okres leczenia podtrzymującego).¹⁸

Do badania kwalifikowali się pacjenci przyjmujący stałą stabilną dawkę 1–3 leków przeciwpadaczkowych z przynajmniej trzema udokumentowanymi PGTCS podczas 16-tygodniowego połączonego okresu wyjściowego. Pacjenci zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do grupy przyjmujących lakozamid (n=118) albo placebo (n=121). Wśród zakwalifikowanych do badania znalazło się:

• 8 pacjentów w grupie wiekowej od ≥4 do <12 lat przyjmujących lakozamid
• 16 pacjentów w grupie wiekowej od ≥12 do <18 lat przyjmujących lakozamid
• 9 pacjentów w grupie wiekowej od ≥4 do <12 lat przyjmujących placebo
• 16 pacjentów w grupie wiekowej od ≥12 do <18 lat przyjmujących placebo

<sup data-drug="Seizpat" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Spełniający kryteria kwalifikacyjne pacjenci, przyjmujący stałą stabilną dawkę 1–3 leków przeciwpadaczkowych z przynajmniej trzema udokumentowanymi PGTCS podczas 16-tygodniowego połączonego okresu wyjściowego, zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do grupy przyjmujących lakozamid albo placebo (pacjenci w zbiorze pełnej analizy: lakozamid n=118, placebo n=121; z tego 8 pacjentów w grupie wiekowej od ≥4 do <12 lat i 16 pacjentów w grupie wiekowej od ≥12 do 19

Dawki lakozamidu zwiększano do osiągnięcia docelowej dawki stosowanej w okresie leczenia podtrzymującego, która wynosiła:

• 12 mg/kg/dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 30 kg
• 8 mg/kg/dobę u pacjentów o masie ciała od 30 do mniej niż 50 kg
• 400 mg/dobę u pacjentów o masie ciała wynoszącej 50 kg albo więcej

²⁰

* W przypadku grupy przyjmującej lakozamid mediana czasu do wystąpienia drugiego PGTCS nie mogła zostać oszacowana metodą Kaplana-Meiera, ponieważ u >50% pacjentów nie wystąpił drugi PGTCS przed Dniem 166.

<sup data-drug="Seizpat" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Zmienna oceny skuteczności Parametr Placebo N=121 Lakozamid N=118 Czas do wystąpienia drugiego PGTCS Mediana (dni) 77,0 – Przedział ufności 95% 49,0; 128,0 – Lakozamid – placebo Współczynnik ryzyka 0,540 Przedział ufności 95% 0,377; 0,774 Wartość p 21

Wyniki w podgrupie pacjentów pediatrycznych były zgodne z wynikami uzyskanymi w populacji ogólnej w odniesieniu do pierwszorzędowych, drugorzędowych i innych punktów końcowych dotyczących skuteczności.²²