Właściwości farmakokinetyczne leku Seasonique

Lek Seasonique to złożony produkt antykoncepcyjny zawierający w różowych tabletkach powlekanych 150 mikrogramów lewonorgestrelu i 30 mikrogramów etynyloestradiolu oraz w białych tabletkach powlekanych 10 mikrogramów etynyloestradiolu. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych tego preparatu.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym, maksymalne stężenia etynyloestradiolu i lewonorgestrelu w osoczu są osiągane po około 2 godzinach od przyjęcia leku. Proces wchłaniania obu substancji czynnych charakteryzuje się odmiennymi właściwościami:²

• Lewonorgestrel – wchłania się całkowicie z przewodu pokarmowego, osiągając biodostępność bliską 100%. Co istotne, substancja ta nie podlega efektowi pierwszego przejścia, co zapewnia jej wysoką i stabilną biodostępność.³
• Etynyloestradiol – mimo dobrego wchłaniania z przewodu pokarmowego, podlega istotnemu efektowi pierwszego przejścia zarówno w śluzówce jelita, jak i w wątrobie. W rezultacie jego biodostępność jest znacznie niższa i wynosi około 43%.⁴

Stan stacjonarny

Podczas ciągłego stosowania leku Seasonique obserwuje się kumulację substancji czynnych do momentu osiągnięcia stanu stacjonarnego. W 21. dniu stosowania, w porównaniu do 1. dnia terapii, stężenie lewonorgestrelu w surowicy wzrasta około 3-krotnie, natomiast stężenie etynyloestradiolu wzrasta około 1,6-krotnie.⁵

Co istotne z punktu widzenia rozszerzonego schematu dawkowania leku Seasonique, dzienna ekspozycja na obie substancje czynne w 21. dniu (odpowiadającym końcowi typowego 3-tygodniowego schematu antykoncepcji) oraz w 84. dniu (na zakończenie rozszerzonego schematu) jest porównywalna. Oznacza to, że nie obserwuje się dalszej kumulacji leku po osiągnięciu stanu stacjonarnego, co zapewnia stabilny poziom hormonów w przebiegu terapii.⁶

Dystrybucja

Obie substancje czynne wchodzące w skład leku Seasonique charakteryzują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, jednak mechanizmy wiązania są odmienne:

• Lewonorgestrel – wiąże się w wysokim stopniu z białkami osocza, szczególnie z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG, ang. Sex Hormone Binding Globulin) oraz z albuminą w surowicy.⁷
• Etynyloestradiol – wiąże się w bardzo wysokim stopniu (około 95%) z albuminą w surowicy, jednak wiązanie to ma charakter niespecyficzny. Co ważne, etynyloestradiol nie wiąże się bezpośrednio do SHBG.⁸

Istotną właściwością etynyloestradiolu jest jego zdolność do indukowania wzrostu stężenia SHBG w surowicy. Ten efekt wpływa na względną dystrybucję lewonorgestrelu do różnych frakcji białkowych, powodując zwiększenie frakcji związanej z SHBG i zmniejszenie frakcji związanej z albuminą.⁹

Metabolizm

Metabolizm składników leku Seasonique przebiega odmiennymi szlakami:

• Lewonorgestrel – po wchłonięciu podlega głównie procesowi sprzęgania w pozycji 17β-OH, prowadzącemu do powstania siarczanu lewonorgestrelu. W mniejszym stopniu tworzone są również glukuronidy w osoczu.¹⁰
• Etynyloestradiol – podlega złożonemu metabolizmowi, który rozpoczyna się już w fazie wchłaniania. Efekt pierwszego przejścia obejmuje tworzenie siarczanu 3-etynyloestradiolu w ścianie jelita. Następnie pozostała, niezmieniona frakcja etynyloestradiolu ulega 2-hydroksylacji w wątrobie, katalizowanej przez enzym cytochromu P-450 3A4. Powstałe hydroksylowane metabolity podlegają dalszym przemianom, w tym metylacji i/lub sprzęganiu.¹¹

Eliminacja

Substancje czynne leku Seasonique i ich metabolity są wydalane zarówno z moczem, jak i z kałem:

• Lewonorgestrel – około 45% lewonorgestrelu i jego metabolitów jest wydalane z moczem, a około 32% z kałem, głównie w postaci koniugatów glukuronidowych. Okres półtrwania w fazie eliminacji dla lewonorgestrelu po podaniu pojedynczej dawki leku Seasonique wynosi około 34 godzin.¹²
• Etynyloestradiol – jest wydalany zarówno z moczem, jak i z kałem w postaci koniugatów glukuronidowych i siarczanowych. Charakterystyczną cechą farmakokinetyki etynyloestradiolu jest podleganie krążeniu wątrobowo-jelitowemu, co może wpływać na jego biodostępność. Okres półtrwania w fazie eliminacji dla etynyloestradiolu po podaniu pojedynczej dawki leku Seasonique wynosi około 18 godzin.¹³