Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Sapoven T

Produkt leczniczy Sapoven T, zawierający 200 mg trokserutyny oraz 20 mg glikozydów trójterpenowych w przeliczeniu na bezwodną escynę, nie był poddawany kompleksowym badaniom przedklinicznym jako gotowa formulacja. Dostępne dane przedkliniczne dotyczą poszczególnych składników aktywnych – trokserutyny oraz wyciągu z nasion kasztanowca zwyczajnego (Aesculus hippocastanum L.). Wyniki badań wskazują na niską toksyczność obu substancji oraz ich dobrą tolerancję w warunkach eksperymentalnych.¹

Wyciąg z nasion kasztanowca – profil bezpieczeństwa

Badania toksyczności ostrej przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych wykazały, że parametr LD₅₀ (dawka letalna dla 50% badanej populacji) dla wyciągu z nasion kasztanowca podawanego drogą doustną mieści się w zakresie 990-1530 mg/kg masy ciała, w zależności od gatunku zwierzęcia (myszy, szczury, świnki morskie, króliki).²

W badaniach przeprowadzonych na psach ustalono, że maksymalna bezpieczna dawka wyciągu z nasion kasztanowca, która może być podana doustnie bez powodowania objawów zatrucia wynosi 30 mg/kg masy ciała.³

Toksyczność przewlekła wyciągu z nasion kasztanowca

W badaniach dotyczących toksyczności przewlekłej wyciągu z nasion kasztanowca nie obserwowano objawów toksyczności po podaniu doustnym dawek 8-krotnie (u psów) do 40-krotnie (u szczurów) większych od dawki terapeutycznej stosowanej u ludzi.⁴

Teratogenność i mutagenność wyciągu z nasion kasztanowca

W badaniach oceniających potencjalne działanie teratogenne wyciągu z nasion kasztanowca, zaobserwowano szkodliwy wpływ na płód dopiero przy dawce 300 mg/kg masy ciała, co stanowi dawkę 30-krotnie większą od dawki terapeutycznej stosowanej u ludzi. Efekt ten objawiał się redukcją masy ciała noworodków królików.⁵

Przeprowadzone testy nie wykazały właściwości mutagennych ani genotoksycznych escyny – głównego składnika aktywnego wyciągu z nasion kasztanowca.⁶

Toksyczność trokserutyny

Badania toksyczności ostrej trokserutyny wykazały, że parametr LD₅₀ oznaczony dla szczura po podaniu dootrzewnowym wynosi 27160 mg/kg masy ciała, co wskazuje na bardzo niską toksyczność ostrej tej substancji. U zwierząt, którym podawano trokserutynę w dawkach toksycznych, obserwowano:

• Zaburzenia ze strony układu sercowo-naczyniowego
• Zaburzenia rytmu serca
• Zaburzenia przewodnictwa
• Kardiomegalię (powiększenie serca)

⁷

Toksyczność trokserutyny po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności trokserutyny po podaniu wielokrotnym przeprowadzono na pawianach, którym przez 26 tygodni podawano doustnie mieszaninę trokserutyny i kumaryny (w stosunku wagowym 6:1) w dawkach 100, 300 i 1000 mg/kg masy ciała. W trakcie badania zaobserwowano:

• Wymioty występujące natychmiast lub do 3 godzin po podaniu substancji
• W grupie zwierząt otrzymujących najwyższą dawkę (1000 mg/kg) u dwóch osobników wystąpiło kilka epizodów zapaści, w jednym przypadku zakończonej zgonem zwierzęcia
• U zwierząt, u których odnotowano zapaść, stwierdzono powiększenie wątroby oraz podwyższony poziom enzymów: aminopeptydazy leucynowej i karbamylotransferazy ornitynowej

⁸

Wpływ trokserutyny na rozrodczość

W badaniach przeprowadzonych na szczurach i świniach oceniających wpływ trokserutyny na płodność oraz rozwój zarodka i płodu nie zaobserwowano działania teratogennego ani efektów embriotoksycznych u potomstwa pierwszej i drugiej generacji.⁹

Mutagenność trokserutyny

Badania potencjału mutagennego trokserutyny, przeprowadzone z użyciem różnych szczepów bakterii Salmonella Typhimurium, nie wykazały działania mutagennego wobec żadnego z testowanych szczepów.¹⁰

Analiza danych przedklinicznych

Na podstawie przedstawionych danych z badań przedklinicznych można stwierdzić, że zarówno trokserutyna, jak i wyciąg z nasion kasztanowca charakteryzują się niskim profilem toksyczności i dobrą tolerancją. Obserwowane objawy toksyczności występowały dopiero przy dawkach znacznie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. Badania nie wykazały działania mutagennego ani teratogennego obu substancji w dawkach terapeutycznych, co potwierdza bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Sapoven T w zalecanym dawkowaniu.¹¹