Właściwości farmakodynamiczne oktreotydu

Oktreotyd, substancja czynna produktu leczniczego Sandostatin LAR, jest syntetycznym oktapeptydem będącym pochodną naturalnie występującej somatostatyny. Wykazuje podobne właściwości farmakologiczne do związku macierzystego, jednak charakteryzuje się znacząco dłuższym okresem działania. Mechanizm działania oktreotydu polega na hamowaniu patologicznie zwiększonego wydzielania hormonu wzrostu (GH) oraz peptydów i serotoniny uwalnianych przez wewnątrzwydzielniczy układ żołądkowo-jelitowo-trzustkowy (GEP).¹

Profil farmakologiczny

Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że oktreotyd silniej niż somatostatyna hamuje uwalnianie hormonu wzrostu, glukagonu i insuliny, z większą selektywnością w stosunku do hamowania hormonu wzrostu i glukagonu.²

U zdrowych ochotników oktreotyd, podobnie jak somatostatyna, hamuje:

• uwalnianie hormonu wzrostu (GH) stymulowane argininą, wysiłkiem fizycznym i hipoglikemią wywołaną przez insulinę
• poposiłkowe uwalnianie insuliny, glukagonu, gastryny i innych peptydów wytwarzanych przez wewnątrzwydzielniczy układ GEP, jak również uwalnianie insuliny i glukagonu stymulowane przez argininę
• uwalnianie hormonu tyreotropowego (TSH) stymulowane przez hormon uwalniający tyreotropinę (TRH)³

W przeciwieństwie do somatostatyny, oktreotyd hamuje głównie uwalnianie GH i w mniejszym stopniu insuliny. Co istotne, jego podanie nie powoduje efektu z odbicia wynikającego z hipersekrecji hormonów (np. GH u pacjentów z akromegalią).⁴

Efekty kliniczne leczenia produktem Sandostatin LAR

Akromegalia

Sandostatin LAR, postać galenowa oktreotydu przeznaczona do podawania co 4 tygodnie, zapewnia stałe stężenie terapeutyczne oktreotydu w surowicy, skutecznie zmniejszając stężenie hormonu wzrostu i normalizując stężenie IGF-1 (insulinopodobnego czynnika wzrostu 1) u większości pacjentów z akromegalią. Obserwuje się znaczne zmniejszenie nasilenia objawów chorobowych takich jak: bóle głowy, nadmierne pocenie się, parestezje, zmęczenie, bóle kości i stawów oraz zespół cieśni nadgarstka.⁵

U uprzednio nieleczonych pacjentów z gruczolakiem przysadki wydzielającym hormon wzrostu, podawanie Sandostatin LAR prowadziło do zmniejszenia objętości guza o ponad 20% u znacznego odsetka pacjentów (50%). U wybranych pacjentów z gruczolakiem przysadki wydzielającym GH obserwowano obkurczenie się guza. Należy jednak podkreślić, że stosowanie produktu nie powinno opóźniać leczenia chirurgicznego.⁶

Guzy neuroendokrynne żołądka, jelit i trzustki

Leczenie produktem Sandostatin LAR pacjentów z hormonalnie czynnymi guzami żołądka, jelit i trzustki prowadzi do trwałego opanowania objawów związanych z chorobą podstawową. Skuteczność terapeutyczna oktreotydu w różnych typach guzów przedstawia się następująco:⁷

Rakowiaki: Stosowanie oktreotydu może zmniejszać objawy choroby, szczególnie nagłe zaczerwienienia skóry twarzy i biegunkę. Często obserwuje się zmniejszenie stężenia serotoniny w osoczu i wydalania kwasu 5-hydroksyindolooctowego z moczem.⁸

VIPoma: Guzy te charakteryzują się nadmiernym wytwarzaniem wazoaktywnego peptydu jelitowego (VIP). Oktreotyd łagodzi ostrą biegunkę wydzielniczą, będącą typowym objawem tej choroby, co poprawia jakość życia pacjentów. Zmniejszają się zaburzenia elektrolitowe (np. hipokaliemia), co eliminuje konieczność podawania płynów i elektrolitów dojelitowo i pozajelitowo. U niektórych pacjentów obserwuje się w tomografii komputerowej zatrzymanie wzrostu guza, a nawet zmniejszenie jego rozmiarów, szczególnie w przypadku przerzutów do wątroby. Poprawie klinicznej towarzyszy normalizacja stężenia VIP w osoczu.⁹

Glukagonoma: Oktreotyd powoduje wyraźną poprawę zmian skórnych w postaci charakterystycznego dla tej choroby nekrolitycznego rumienia wędrującego. Lek ma niewielki wpływ na łagodną cukrzycę i zazwyczaj nie zmniejsza zapotrzebowania na insulinę lub doustne leki przeciwcukrzycowe. Łagodzi jednak biegunkę, co prowadzi do zwiększenia masy ciała pacjentów. Podanie oktreotydu często prowadzi do natychmiastowego zmniejszenia stężenia glukagonu w osoczu, jednak działanie to zazwyczaj nie utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia, mimo stałej poprawy klinicznej.¹⁰

Gastrinoma/zespół Zollingera-Ellisona: Choć inhibitory pompy protonowej lub leki blokujące receptor H₂ zazwyczaj kontrolują nadmierne wydzielanie kwasu żołądkowego, biegunka może wymagać dodatkowego leczenia. Sandostatin LAR może dodatkowo zmniejszyć nadmierne wydzielanie kwasu żołądkowego i złagodzić objawy, w tym biegunkę, poprzez zmniejszenie podwyższonych stężeń gastryny.¹¹

Insulinoma: Oktreotyd zmniejsza stężenie insuliny immunoreaktywnej. U pacjentów kwalifikowanych do leczenia operacyjnego może pomóc w przywróceniu i utrzymaniu prawidłowego stężenia glukozy we krwi przed zabiegiem. U pacjentów z guzami nieoperacyjnymi (łagodnymi lub złośliwymi) lek może skuteczniej utrzymywać odpowiednie stężenie glukozy we krwi, nawet bez jednoczesnego trwałego zmniejszenia stężenia insuliny.¹²

Zaawansowane guzy neuroendokrynne środkowego odcinka prajelita

Randomizowane, podwójnie zaślepione badanie III fazy kontrolowane placebo (PROMID) wykazało, że Sandostatin LAR hamuje rozwój guza u pacjentów z zaawansowanymi guzami neuroendokrynnymi środkowego odcinka prajelita. W badaniu 85 pacjentów zrandomizowano do grupy otrzymującej produkt Sandostatin LAR w dawce 30 mg co 4 tygodnie (n=42) lub placebo (n=43) przez 18 miesięcy lub do stwierdzenia progresji guza lub zgonu pacjenta.¹³

Główne kryteria włączenia obejmowały: brak wcześniejszego leczenia; histologicznie potwierdzone, miejscowo nieoperacyjne lub z przerzutami, dobrze zróżnicowane, hormonalnie czynne lub nieczynne guzy/raki neuroendokrynne; pierwotne ognisko guza zlokalizowane w środkowym odcinku prajelita lub guzy nieznanego pochodzenia, o których uważa się, że pochodzą ze środkowego odcinka jelita (po wykluczeniu ogniska pierwotnego w trzustce, klatce piersiowej lub w innej lokalizacji).¹⁴

Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do progresji guza (TTP) lub zgon związany z guzem. W analizie populacji ITT odnotowano 26 i 41 progresji lub zgonów związanych z guzem odpowiednio w grupie Sandostatin LAR i placebo (HR = 0,32; 95% CI: 0,19-0,55; p = 0,000015).¹⁵

W konserwatywnej analizie populacji ITT (cITT), z której wykluczono 3 pacjentów w momencie randomizacji, odnotowano 26 i 40 progresji lub zgonów związanych z guzem odpowiednio w grupie Sandostatin LAR i placebo (HR = 0,34; 95% CI: 0,20-0,59; p = 0,000072). Mediana czasu do progresji guza wyniosła 14,3 miesiąca (95% CI: 11,0-28,8 miesiąca) w grupie Sandostatin LAR oraz 6,0 miesięcy (95% CI: 3,7-9,4 miesiąca) w grupie placebo.¹⁶

W analizie populacji spełniającej kryteria protokołu badania (PP), z której wykluczono dodatkowych pacjentów pod koniec terapii, progresję lub zgon związany z guzem odnotowano w 19 i 38 przypadkach odpowiednio w grupie Sandostatin LAR i placebo (HR = 0,24; 95% CI: 0,13-0,45; p = 0,0000036).¹⁷

NR = nie zgłaszane; HR = współczynnik ryzyka; TTP = czas do progresji guza; ITT = analiza populacji „intention to treat”; cITT = konserwatywna analiza ITT; PP = analiza populacji spełniającej kryteria protokołu
*Logarytmiczny test rang ze stratyfikacją uwzględniającą aktywność hormonalną¹⁸

Podobne wyniki leczenia obserwowano zarówno u pacjentów z hormonalnie czynnymi guzami (HR = 0,23; 95% CI: 0,09-0,57), jak i z guzami nieczynnymi (HR = 0,25; 95% CI: 0,10-0,59). Po 6 miesiącach leczenia stabilizację choroby obserwowano u 67% pacjentów w grupie Sandostatin LAR i 37% pacjentów w grupie placebo.¹⁹

Ze względu na istotne korzyści kliniczne produktu Sandostatin LAR obserwowane w zaplanowanej analizie okresowej, rekrutacja do badania została przerwana. Profil bezpieczeństwa leku w tym badaniu był zgodny z jego ustalonym profilem bezpieczeństwa.²⁰

Leczenie gruczolaków przysadki wydzielających TSH

Wykazano, że podawanie produktu Sandostatin LAR, w postaci jednego wstrzyknięcia domięśniowego co 4 tygodnie, powoduje obniżenie podwyższonych stężeń hormonów tarczycy, normalizację stężenia TSH oraz poprawę kliniczną przedmiotowych i podmiotowych objawów nadczynności tarczycy u pacjentów z gruczolakami wydzielającymi TSH. Efekt terapeutyczny osiągnął znamienność statystyczną po 28 dniach w porównaniu ze stanem początkowym, a korzyści utrzymywały się przez okres do 6 miesięcy.²¹