Właściwości farmakokinetyczne oktreotydu

Oktreotyd w postaci o przedłużonym uwalnianiu Sandostatin LAR charakteryzuje się złożonym profilem farmakokinetycznym, który odzwierciedla unikalne właściwości tej formulacji farmaceutycznej. Analiza właściwości farmakokinetycznych obejmuje ocenę wchłaniania, dystrybucji oraz eliminacji substancji czynnej po podaniu domięśniowym.

Profil wchłaniania po iniekcji domięśniowej

Po jednorazowym wstrzyknięciu domięśniowym preparatu Sandostatin LAR, stężenie oktreotydu w surowicy wykazuje charakterystyczny dwufazowy wzór uwalniania. W pierwszej fazie stężenie osiąga przejściowe maksimum w ciągu 1 godziny od podania, po czym w ciągu kolejnych 24 godzin następuje stopniowy spadek do wartości minimalnych, często nieoznaczalnych. Początkowe maksimum jest związane z uwolnieniem niewielkiej ilości substancji czynnej, nieprzekraczającej 0,5% całkowitej dawki.¹

W drugiej fazie, po okresie subterapeutycznych stężeń trwającym około 7 dni, obserwuje się ponowny wzrost stężenia oktreotydu, osiągający stan równowagi około 14 dnia po podaniu. Ten poziom stężenia utrzymuje się na względnie stałym poziomie przez następne 3-4 tygodnie. Po upływie około 42 dni stężenie oktreotydu zaczyna się powoli zmniejszać, co zbiega się z końcową fazą rozpadu matrycy polimerowej zastosowanej w preparacie.²

Stężenia w stanie równowagi dynamicznej

Pacjenci z akromegalią

U pacjentów z akromegalią stężenia oktreotydu w stanie równowagi dynamicznej wykazują zależność proporcjonalną do zastosowanej dawki. Po pojedynczym wstrzyknięciu preparatu Sandostatin LAR w dawkach 10 mg, 20 mg i 30 mg stężenia te wynoszą odpowiednio 358 ng/l, 926 ng/l i 1710 ng/l.³

Wielokrotne podawanie preparatu prowadzi do wzrostu stężeń w porównaniu z pojedynczą dawką. Po trzech kolejnych wstrzyknięciach wykonywanych w odstępach 4-tygodniowych, stężenia są około 1,6-1,8 razy wyższe niż po pojedynczej dawce i wynoszą 1557 ng/l oraz 2384 ng/l dla dawek odpowiednio 20 mg i 30 mg.⁴

Pacjenci z rakowiakiem

U pacjentów z rakowiakiem średnie wartości (oraz mediana) stężeń oktreotydu w surowicy w stanie równowagi po wielokrotnych wstrzyknięciach Sandostatin LAR również wykazują liniową zależność od dawki. Dla dawek 10 mg, 20 mg i 30 mg podawanych co 4 tygodnie, stężenia wynoszą odpowiednio 1231 (894) ng/l, 2620 (2270) ng/l i 3928 (3010) ng/l.⁵

Istotne jest, że nawet przy długotrwałym stosowaniu (28 comiesięcznych iniekcji) nie zaobserwowano zjawiska niepożądanej kumulacji oktreotydu w organizmie, poza przewidywalnym wzrostem stężenia związanym z mechanizmem kontrolowanego uwalniania substancji czynnej.⁶

Parametry farmakokinetyczne dystrybucji

Profil farmakokinetyczny oktreotydu po wstrzyknięciu Sandostatin LAR ściśle koreluje z profilem uwalniania cząsteczek z matrycy polimerowej i procesem jej biodegradacji. Po uwolnieniu do krwiobiegu, dystrybucja oktreotydu przebiega zgodnie z charakterystyką farmakokinetyczną opisaną dla formy podskórnej tego leku.⁷

Objętość dystrybucji oktreotydu w stanie stacjonarnym wynosi 0,27 l/kg, a całkowity klirens osiąga wartość 160 ml/min. Wiązanie z białkami osocza dotyczy około 65% podanej dawki oktreotydu, przy czym lek praktycznie nie wiąże się z elementami morfotycznymi krwi.⁸

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Ograniczone dane farmakokinetyczne uzyskane od dzieci i młodzieży w wieku 7-17 lat z otyłością podwzgórzową, którym podawano preparat Sandostatin LAR w dawce 40 mg raz na miesiąc, wskazują na następujące parametry:

• Średnie najmniejsze stężenie oktreotydu w osoczu po pierwszym wstrzyknięciu wynosiło 1395 ng/l
• W stanie stacjonarnym średnie najmniejsze stężenie osiągało wartość 2973 ng/l
• Obserwowano znaczną zmienność międzyosobniczą w zakresie uzyskiwanych stężeń

Analiza korelacji wykazała, że najmniejsze stężenia oktreotydu w stanie stacjonarnym:⁹

• Nie korelowały z wiekiem pacjentów
• Nie korelowały z wartością BMI
• Wykazywały umiarkowaną korelację z masą ciała pacjentów (w zakresie 52,3-133 kg)
• Różniły się istotnie w zależności od płci – stężenia były o około 17% wyższe u dziewcząt niż u chłopców

Powyższe różnice należy uwzględniać przy indywidualizacji dawkowania w populacji pediatrycznej.¹⁰