Właściwości farmakokinetyczne cyklosporyny

Właściwości farmakokinetyczne leku Sandimmun Neoral zawierającego cyklosporynę charakteryzują się specyficznym profilem wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę tych właściwości istotnych z klinicznego punktu widzenia dla prawidłowego stosowania leku u różnych grup pacjentów.¹

Wchłanianie

Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia cyklosporyny we krwi po doustnym podaniu preparatu Sandimmun Neoral wynosi 1-2 godziny. Bezwzględna dostępność biologiczna substancji czynnej mieści się w zakresie 20-50% po podaniu doustnym.²

Spożywanie wysokotłuszczowego posiłku wraz z lekiem Sandimmun Neoral skutkuje zmniejszeniem wartości AUC (pola pod krzywą stężenia w czasie) o około 13% oraz obniżeniem stężenia maksymalnego (Cmax) o około 33%, co należy uwzględnić podczas ustalania dawkowania.³

Istotną cechą farmakokinetyki cyklosporyny zawartej w preparacie Sandimmun Neoral jest liniowa zależność między podaną dawką a narażeniem organizmu na lek (AUC) w zakresie dawek terapeutycznych. Zmienność międzyosobnicza oraz wewnątrzosobnicza parametrów farmakokinetycznych AUC i Cmax wynosi około 10-20%.⁴

Preparat Sandimmun Neoral w postaci roztworu i kapsułek elastycznych wykazuje biorównoważność, co zapewnia porównywalny profil farmakokinetyczny niezależnie od formy farmaceutycznej.⁵

Porównanie właściwości farmakokinetycznych Sandimmun Neoral i Sandimmun

W porównaniu z wcześniejszą formulacją Sandimmun, stosowanie preparatu Sandimmun Neoral charakteryzuje się:

• Zwiększeniem maksymalnego stężenia (Cmax) o 59%⁶
• Zwiększeniem dostępności biologicznej o około 29%⁷
• Porównywalnymi minimalnymi stężeniami we krwi pełnej przy zmianie leczenia z Sandimmun na Sandimmun Neoral w stosunku 1:1⁸
• Lepszą liniowością dawki w odniesieniu do pola pod krzywą (AUCB)⁹
• Bardziej stabilnym profilem wchłaniania¹⁰
• Mniejszą wrażliwością na jednocześnie spożywane posiłki oraz rytm dobowy¹¹

Dystrybucja

Cyklosporyna charakteryzuje się specyficznym wzorcem dystrybucji w organizmie. Substancja czynna ulega dystrybucji głównie do tkanek poza krwią, a średnia pozorna objętość dystrybucji wynosi 3,5 l/kg.¹²

Rozkład cyklosporyny w poszczególnych elementach morfotycznych krwi przedstawia się następująco:

• 33-47% w osoczu¹³
• 4-9% w limfocytach¹⁴
• 5-12% w granulocytach¹⁵
• 41-58% w krwinkach czerwonych¹⁶

W osoczu cyklosporyna w około 90% związana jest z białkami, głównie z lipoproteinami, co wpływa na jej biodostępność i interakcje z innymi lekami.¹⁷

Metabolizm

Cyklosporyna podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu, w wyniku którego powstaje około 15 różnych metabolitów. Głównym enzymem odpowiedzialnym za biotransformację leku jest cytochrom P450 3A4 (CYP3A4).¹⁸

Główne szlaki metaboliczne cyklosporyny obejmują:

• Monoksydroksylację¹⁹
• Dihydroksylację²⁰
• N-demetylację w różnych miejscach cząsteczki²¹

Wszystkie dotychczas zidentyfikowane metabolity zachowują nienaruszoną strukturę peptydową związku macierzystego. Niektóre z metabolitów wykazują słabe działanie immunosupresyjne, jednak o nasileniu stanowiącym maksymalnie jedną dziesiątą działania leku w postaci niezmienionej.²²

Eliminacja

Cyklosporyna jest eliminowana głównie z żółcią. Jedynie 6% dawki podanej doustnie wydalane jest w moczu, przy czym zaledwie 0,1% dawki wydalana jest w moczu w postaci niezmienionej.²³

Okres półtrwania cyklosporyny w fazie eliminacji charakteryzuje się dużą zmiennością w zależności od zastosowanej metody oznaczania i badanej populacji pacjentów:

• U zdrowych ochotników: 6,3 godz.²⁴
• U pacjentów po transplantacji nerki: około 11 godzin (zakres 4-25 godzin)²⁵
• U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby: 20,4 godz.²⁶

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z krańcową niewydolnością nerek klirens układowy cyklosporyny stanowi około dwie trzecie średniego klirensu układowego obserwowanego u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.²⁷

Istotną informacją kliniczną jest fakt, że mniej niż 1% podanej dawki cyklosporyny jest usuwane za pomocą dializy, co oznacza, że nie ma potrzeby dodatkowego podawania leku po zabiegu hemodializy.²⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce cyklosporyny:

• Zwiększenie AUC około 2- do 3-krotne²⁹
• Wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji – u pacjentów z ciężką chorobą wątroby i marskością wątroby potwierdzoną w biopsji okres półtrwania wynosi średnio 20,4 godz. (zakres od 10,8 do 48,0 godz.) w porównaniu z 7,4 do 11,0 godz. u osób zdrowych³⁰

Dzieci i młodzież

Dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania preparatów Sandimmun Neoral lub Sandimmun w populacji pediatrycznej są ograniczone. Na podstawie dostępnych badań stwierdzono następujące parametry:

Porównując populację pediatryczną z dorosłymi pacjentami po przeszczepieniu, różnice w biodostępności między preparatami Sandimmun Neoral a Sandimmun u dzieci są zbliżone do tych obserwowanych u osób dorosłych.³¹