Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Sandimmun Neoral

Produkty lecznicze zawierające cyklosporynę zostały poddane wszechstronnym badaniom przedklinicznym w celu oceny ich bezpieczeństwa stosowania. Dane te obejmują badania teratogenności, toksyczności płodowej, wpływu na rozród, genotoksyczności oraz potencjału rakotwórczego, co pozwala na kompleksową ocenę profilu bezpieczeństwa tego leku immunosupresyjnego.¹

Teratogenność i toksyczność zarodkowo-płodowa

W badaniach na modelach zwierzęcych nie stwierdzono działania teratogennego cyklosporyny u szczurów i królików po doustnym podaniu leku w dawkach do 300 mg/kg mc. na dobę. Jednakże wykazano toksyczność zarodkowo-płodową, której objawami były: zmniejszona masa ciała płodów oraz opóźniony rozwój kośćca. Istotne jest, że największa dawka, po której nie obserwowano objawów toksyczności (NOEL, ang. no observed effect level), jest niższa niż maksymalna dawka zalecana u ludzi (MRHD) obliczana na podstawie powierzchni ciała (BSA).²

Dożylne podanie cyklosporyny ciężarnym samicom szczura w dawkach 6 i 12 mg/kg mc. na dobę (poniżej wartości MRHD obliczanej w oparciu o BSA) skutkowało zwiększoną częstością występowania ubytku przegrody międzykomorowej u płodów.³

Wpływ na rozwój nerek

Szczególnie interesujące są opublikowane badania naukowe dotyczące wpływu cyklosporyny na rozwój układu moczowego. U królików narażonych na działanie cyklosporyny in utero (w dawce 10 mg/kg mc. na dobę podawanej podskórnie) zaobserwowano istotne zmiany w nerkach, takie jak:

• Zmniejszona liczba nefronów
• Hipertrofia nerek
• Układowe nadciśnienie
• Postępująca niewydolność nerek (rozwijająca się do wieku 35 tygodni)

Należy podkreślić, że podobnych obserwacji nie poczyniono u innych badanych gatunków, co stawia pod znakiem zapytania ich znaczenie kliniczne dla ludzi.⁴

Rozwój około- i pourodzeniowy

Badania rozwoju około- i pourodzeniowego na szczurach wykazały, że cyklosporyna w dawce 45 mg/kg mc. na dobę (najwyższa badana dawka) powodowała:

• Zwiększoną śmiertelność przedimplantacyjną
• Zwiększoną śmiertelność poimplantacyjną potomstwa
• Zmniejszony przyrost masy ciała u żywo urodzonych młodych

Również w tym przypadku wartość NOEL jest niższa niż wartość MRHD obliczana na podstawie powierzchni ciała.⁵

Wpływ na płodność i reprodukcję

Badania płodności przeprowadzone na szczurach nie wykazały niepożądanego wpływu cyklosporyny na zdolność rozrodczą zarówno samców, jak i samic po zastosowaniu dawek do 15 mg/kg mc. na dobę, co stanowi dawkę niższą niż maksymalna dawka zalecana u ludzi (MRHD) obliczana na podstawie powierzchni ciała.⁶

Genotoksyczność

Cyklosporyna została poddana licznym badaniom in vitro i in vivo mającym na celu ocenę jej potencjału genotoksycznego. W żadnym z przeprowadzonych testów nie stwierdzono dowodów na klinicznie istotne działanie mutagenne tego leku.⁷

Potencjał rakotwórczy

Ocena potencjału rakotwórczego cyklosporyny została przeprowadzona w długoterminowych badaniach na szczurach i myszach. Uzyskane wyniki wskazują na pewne niepokojące zjawiska:

Badania na myszach (78-tygodniowe)

W badaniu z zastosowaniem dawek 1, 4 i 16 mg/kg mc. na dobę zaobserwowano:

• Istotną statystycznie tendencję do występowania chłoniaków limfocytowych u samic
• Zwiększoną liczbę przypadków nowotworów z komórek wątrobowych u samców otrzymujących pośrednią dawkę (4 mg/kg mc. na dobę) w porównaniu z grupą kontrolną

Badania na szczurach (24-miesięczne)

W badaniu z zastosowaniem dawek 0,5; 2 i 8 mg/kg mc. na dobę zaobserwowano:

• Istotnie większą częstość występowania gruczolaków z komórek wysepek trzustkowych (Langerhansa) po podaniu małej dawki (0,5 mg/kg mc. na dobę) w porównaniu z grupą kontrolną
• Brak zależności między dawką a częstością występowania nowotworów z komórek wątrobowych i gruczolaków z komórek wysp trzustkowych

Co istotne, częstość występowania nowotworów z komórek wątrobowych i gruczolaków z komórek wysp trzustkowych nie wykazywała zależności od zastosowanej dawki cyklosporyny.⁸