Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Sandimmun Neoral

Produkt leczniczy Sandimmun Neoral ze względu na swój mechanizm działania wymaga zachowania szczególnej ostrożności podczas stosowania. Poniższe ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczą wszystkich wskazań, w których stosuje się ten produkt leczniczy.¹

Nadzór medyczny i monitorowanie pacjenta

Sandimmun Neoral może być przepisywany wyłącznie przez lekarzy z doświadczeniem w leczeniu immunosupresyjnym, którzy mogą zapewnić odpowiednią obserwację, w tym regularne pełne badanie lekarskie, pomiar ciśnienia tętniczego krwi oraz kontrolę parametrów laboratoryjnych. Pacjenci po transplantacji powinni być leczeni w ośrodkach zapewniających właściwe zaplecze diagnostyczne i możliwość interwencji medycznej. Lekarz odpowiedzialny za leczenie podtrzymujące powinien otrzymać kompletne informacje dotyczące monitorowania pacjenta po przeszczepieniu.²

Chłoniaki i inne nowotwory złośliwe

Podobnie jak inne leki immunosupresyjne, cyklosporyna zwiększa ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, szczególnie skóry. Ryzyko to jest związane ze stopniem i czasem trwania immunosupresji, a nie ze stosowaniem konkretnego leku. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu wielolekowych schematów immunosupresyjnych, gdyż mogą one prowadzić do rozwoju chorób limfoproliferacyjnych i nowotworów narządów miąższowych, które w niektórych przypadkach kończą się zgonem.³

Ze względu na zwiększone ryzyko nowotworów złośliwych skóry, pacjenci leczeni produktem Sandimmun Neoral, zwłaszcza z łuszczycą lub atopowym zapaleniem skóry, powinni unikać ekspozycji na światło słoneczne bez stosowania filtrów ochronnych oraz na promieniowanie UVB lub fotochemioterapię PUVA.⁴

Zakażenia

Cyklosporyna zwiększa ryzyko rozwoju różnych zakażeń bakteryjnych, grzybiczych, pasożytniczych i wirusowych, często wywoływanych przez drobnoustroje oportunistyczne. U pacjentów przyjmujących cyklosporynę obserwowano uaktywnione zakażenia utajonymi wirusami polioma, mogące prowadzić do nefropatii związanej z zakażeniem wirusem BK (BKVN) lub postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) związanej z zakażeniem wirusem JC. Te powikłania są często związane z wysokim całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i powinny być uwzględniane w diagnostyce różnicowej u pacjentów z pogarszającą się czynnością nerek lub objawami neurologicznymi.⁵

Należy stosować skuteczne metody zapobiegawcze i lecznicze, szczególnie u pacjentów poddanych długotrwałej wielolekowej immunosupresji.⁶

Toksyczne działanie na nerki

Częstym i potencjalnie ciężkim powikłaniem leczenia produktem Sandimmun Neoral jest zwiększenie stężenia kreatyniny i mocznika. Te zmiany czynnościowe są zależne od dawki i początkowo odwracalne, ustępując po zmniejszeniu dawki leku. W czasie długotrwałego leczenia u niektórych pacjentów mogą rozwinąć się zmiany strukturalne w nerkach (np. zwłóknienie śródmiąższowe), które u biorców przeszczepów nerkowych należy odróżniać od zmian wywoływanych przez przewlekłą reakcję odrzucania. Z tego powodu konieczne jest częste kontrolowanie czynności nerek zgodnie z lokalnymi wytycznymi dla danego wskazania.⁷

Toksyczne działanie na wątrobę

Sandimmun Neoral może wywoływać zależne od dawki i przemijające zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy oraz aktywności enzymów wątrobowych. Zgłaszano przypadki toksycznego działania na wątrobę i uszkodzenia wątroby, w tym cholestazę, żółtaczkę, zapalenie oraz niewydolność wątroby u pacjentów leczonych cyklosporyną. Większość raportów dotyczyła pacjentów ze znaczącymi chorobami współistniejącymi, chorobami podstawowymi lub innymi czynnikami zakłócającymi, w tym powikłaniami infekcyjnymi i stosowaniem leków o potencjalnym działaniu hepatotoksycznym. W niektórych przypadkach, głównie u pacjentów po przeszczepieniu, odnotowano zgony.⁸

Należy dokładnie monitorować parametry określające czynność wątroby, a nieprawidłowe wartości mogą wymagać zmniejszenia dawki produktu leczniczego.⁹

Pacjenci w podeszłym wieku (65 lat i starsi)

U pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek powinna być monitorowana ze szczególną uwagą.¹⁰

Monitorowanie stężenia cyklosporyny

Rutynowe monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi jest ważnym parametrem bezpieczeństwa u pacjentów po przeszczepieniu. Do pomiarów najlepiej stosować swoiste przeciwciało monoklonalne (określające stężenie leku w postaci niezmienionej) lub metodę HPLC, która również oznacza lek w postaci niezmienionej. Jeżeli pomiary wykonuje się w osoczu lub surowicy, należy postępować według standardowych protokołów separacji (czas i temperatura). Aby zapewnić odpowiednią immunosupresję u biorców przeszczepów wątroby, w początkowym okresie monitorowania należy stosować swoiste przeciwciało monoklonalne albo wykonywać równoległe pomiary stosując swoiste i nieswoiste przeciwciało monoklonalne.¹¹

U pacjentów leczonych we wskazaniach pozatransplantacyjnych zaleca się okazjonalne monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi, np. gdy produkt jest podawany jednocześnie z substancjami mogącymi wpływać na farmakokinetykę cyklosporyny lub w przypadku nietypowej odpowiedzi klinicznej (np. braku skuteczności lub zwiększonej nietolerancji leku, jak w przypadku zaburzeń czynności nerek).¹²

Należy pamiętać, że stężenie cyklosporyny we krwi, osoczu lub surowicy jest tylko jednym z wielu czynników wpływających na stan kliniczny pacjenta. Dlatego wyniki powinny służyć jako wskazówka do ustalania dawkowania w zależności od innych parametrów klinicznych i laboratoryjnych.¹³

Nadciśnienie tętnicze

W trakcie leczenia produktem Sandimmun Neoral należy regularnie kontrolować ciśnienie tętnicze krwi. W przypadku wystąpienia nadciśnienia tętniczego należy zastosować odpowiednie leczenie przeciwnadciśnieniowe. Preferowane są leki, które nie wpływają na farmakokinetykę cyklosporyny, np. izradypina.¹⁴

Zwiększenie stężenia lipidów we krwi

Przed rozpoczęciem leczenia oraz po zakończeniu pierwszego miesiąca terapii zaleca się oznaczenie stężenia lipidów we krwi, ponieważ Sandimmun Neoral może rzadko powodować przemijające, nieznaczne zwiększenie ich stężenia. W przypadku stwierdzenia hiperlipemii należy rozważyć ograniczenie spożycia tłuszczów i ewentualnie zmniejszenie dawki cyklosporyny.¹⁵

Hiperkaliemia

Cyklosporyna zwiększa ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania cyklosporyny z lekami oszczędzającymi potas (np. diuretykami oszczędzającymi potas, inhibitorami konwertazy angiotensyny, antagonistami receptora angiotensyny II) lub lekami zawierającymi potas, a także u pacjentów stosujących dietę bogatą w potas. W takich przypadkach zaleca się kontrolę stężenia potasu w surowicy.¹⁶

Hipomagnezemia

Cyklosporyna zwiększa klirens magnezu, co może prowadzić do hipomagnezemii, szczególnie w okresie okołotransplantacyjnym. Dlatego zaleca się badanie stężenia magnezu w surowicy w tym okresie, zwłaszcza w przypadku wystąpienia objawów neurologicznych. W razie potrzeby należy zastosować suplementację magnezu.¹⁷

Duże stężenie kwasu moczowego we krwi

Podczas leczenia pacjentów z hiperurykemią należy zachować ostrożność.¹⁸

Żywe szczepionki atenuowane

W trakcie leczenia cyklosporyną skuteczność szczepień może być zmniejszona. Nie należy podawać pacjentom żywych szczepionek atenuowanych.¹⁹

Interakcje

Należy zachować ostrożność podczas podawania cyklosporyny jednocześnie z lekami, które mogą znacząco zwiększać lub zmniejszać jej stężenie w osoczu poprzez hamowanie lub indukcję CYP3A4 i/lub P-gp.²⁰

Pacjentów należy monitorować pod kątem nefrotoksyczności podczas rozpoczynania leczenia cyklosporyną razem z substancjami zwiększającymi jej stężenie lub z substancjami wykazującymi synergiczne działanie nefrotoksyczne. Należy ściśle kontrolować stan kliniczny pacjenta i może być konieczne monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi oraz modyfikacja dawki.²¹

Należy unikać jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu.²²

Cyklosporyna jest inhibitorem CYP3A4, transportera wielolekowego P-gp oraz białek transportujących aniony organiczne (OATP) i może zwiększać stężenie w osoczu innych jednocześnie stosowanych leków będących substratami tego enzymu i/lub transportera. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania cyklosporyny z takimi lekami lub unikać ich jednoczesnego podawania.²³

Cyklosporyna zwiększa narażenie na inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny). Podczas jednoczesnego stosowania z cyklosporyną należy zmniejszyć dawkowanie statyn oraz unikać jednoczesnego stosowania niektórych z nich, zgodnie z zaleceniami ich wytwórców. Leczenie statynami należy czasowo wstrzymać lub przerwać u pacjentów z objawami miopatii oraz u pacjentów z czynnikami ryzyka predysponującymi do ciężkiego uszkodzenia nerek, w tym z niewydolnością nerek w następstwie rozpadu mięśni prążkowanych.²⁴

Po jednoczesnym podaniu cyklosporyny i lerkanidypiny, AUC lerkanidypiny zwiększyło się trzykrotnie, a AUC cyklosporyny o 21%. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania tych leków. Podawanie cyklosporyny po upływie 3 godzin od przyjęcia lerkanidypiny nie spowodowało zmian w AUC lerkanidypiny, ale AUC cyklosporyny zwiększyło się o 27%. To skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności, z minimum 3-godzinnym odstępem.²⁵

Dodatkowe środki ostrożności we wskazaniach pozatransplantacyjnych

Nie należy podawać cyklosporyny pacjentom z zaburzeniem czynności nerek (z wyjątkiem pacjentów z zespołem nerczycowym z dopuszczalnym stopniem uszkodzenia nerek), niewyrównanym nadciśnieniem tętniczym, trudnymi do opanowania zakażeniami oraz wszelkimi nowotworami złośliwymi.²⁶

Przed rozpoczęciem leczenia należy wiarygodnie ocenić początkową czynność nerek, wykonując co najmniej dwa oznaczenia eGFR. Czynność nerek należy oceniać często podczas leczenia, co umożliwi dostosowanie dawek leku.²⁷

Dodatkowe środki ostrożności w endogennym zapaleniu błony naczyniowej oka

Sandimmun Neoral należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z neurologicznym zespołem Behçeta. Należy dokładnie monitorować stan neurologiczny tych pacjentów.²⁸

Doświadczenie w stosowaniu produktu leczniczego Sandimmun Neoral u dzieci z endogennym zapaleniem błony naczyniowej oka jest ograniczone.²⁹

Dodatkowe środki ostrożności w zespole nerczycowym

Pacjenci z nieprawidłową wyjściową czynnością nerek powinni otrzymywać początkowo dawkę 2,5 mg/kg mc. na dobę i muszą być bardzo dokładnie obserwowani.³⁰

Ze względu na zmiany czynności nerek wywołane przez zespół nerczycowy, u niektórych pacjentów mogą wystąpić trudności w wykryciu zaburzeń czynności nerek spowodowanych przez Sandimmun Neoral. Wyjaśnia to rzadkie przypadki zmian strukturalnych nerek, związanych z leczeniem tym produktem, bez zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy. Należy rozważyć wykonanie biopsji nerek u pacjentów ze steroidozależną nefropatią o minimalnych zmianach, otrzymujących Sandimmun Neoral przez ponad rok.³¹

U pacjentów z zespołem nerczycowym leczonych lekami immunosupresyjnymi (w tym cyklosporyną) opisywano przypadki nowotworów złośliwych (w tym ziarnicy złośliwej).³²

Dodatkowe środki ostrożności w reumatoidalnym zapaleniu stawów

Po 6 miesiącach leczenia czynność nerek należy oceniać co 4 do 8 tygodni, w zależności od stabilności choroby, przyjmowanych równocześnie innych leków i chorób współistniejących.³³

Kontrola stężenia kreatyniny powinna być częstsza w przypadku zwiększenia dawki Sandimmun Neoral lub jeżeli rozpoczęto jednoczesne leczenie niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym albo zwiększono jego dawkę. Przerwanie leczenia Sandimmun Neoral może być konieczne, jeżeli nie można opanować odpowiednim leczeniem nadciśnienia tętniczego rozwijającego się w czasie terapii.³⁴

Podobnie jak w przypadku innego długotrwałego leczenia immunosupresyjnego, należy pamiętać o zwiększonym ryzyku chorób limfoproliferacyjnych. Należy zachować szczególną ostrożność stosując Sandimmun Neoral w połączeniu z metotreksatem z uwagi na synergiczne działanie nefrotoksyczne.³⁵

Dodatkowe środki ostrożności w łuszczycy

Zaleca się przerwanie leczenia, jeżeli nie udaje się opanować odpowiednim leczeniem nadciśnienia tętniczego krwi, rozwijającego się w czasie terapii Sandimmun Neoral.³⁶

Pacjenci w podeszłym wieku powinni być leczeni tylko w przypadku łuszczycy powodującej inwalidztwo, przy czym należy szczególnie dokładnie kontrolować czynność nerek.³⁷

Doświadczenie w stosowaniu Sandimmun Neoral u dzieci z łuszczycą jest ograniczone.³⁸

U pacjentów z łuszczycą leczonych cyklosporyną, jak również w przypadkach łuszczycy leczonej konwencjonalną terapią immunosupresyjną, obserwowano rozwój nowotworów złośliwych (szczególnie skóry). Przed rozpoczęciem leczenia Sandimmun Neoral należy wykonać biopsję zmian skórnych nietypowych dla łuszczycy, ale podejrzewanych, że są zmianami nowotworowymi lub stanami przedrakowymi. Pacjenci ze złośliwymi nowotworami skóry lub stanami przedrakowymi skóry powinni być leczeni Sandimmun Neoral tylko po odpowiednim leczeniu tych zmian i jeżeli nie istnieje inna możliwość skutecznego leczenia łuszczycy.³⁹

U kilku pacjentów z łuszczycą leczonych Sandimmun Neoral wystąpiły choroby limfoproliferacyjne, które reagowały na szybkie przerwanie leczenia.⁴⁰

Pacjenci stosujący Sandimmun Neoral nie powinni być jednocześnie poddawani działaniu promieniowania UVB lub fotochemioterapii PUVA.⁴¹

Dodatkowe środki ostrożności w atopowym zapaleniu skóry

Zaleca się przerwanie leczenia, jeżeli nie udaje się opanować odpowiednim leczeniem nadciśnienia tętniczego krwi, rozwijającego się w czasie stosowania Sandimmun Neoral.⁴²

Doświadczenie w stosowaniu Sandimmun Neoral u dzieci z atopowym zapaleniem skóry jest ograniczone.⁴³

Pacjenci w podeszłym wieku powinni być leczeni tylko w przypadku atopowego zapalenia skóry powodującego inwalidztwo, przy czym należy szczególnie dokładnie kontrolować czynność nerek.⁴⁴

Łagodne, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych jest zwykle związane z nagłym rzutem atopowego zapalenia skóry i zanika spontanicznie albo na skutek ogólnej poprawy stanu pacjenta. Powiększenie węzłów chłonnych, które występuje w trakcie leczenia cyklosporyną, powinno być regularnie kontrolowane. Jeżeli powiększenie węzłów chłonnych utrzymuje się mimo poprawy stanu pacjenta, należy wykonać biopsję w celu wykluczenia obecności chłoniaka.⁴⁵

W przypadku obecności czynnego zakażenia wirusem opryszczki należy je wyleczyć przed rozpoczęciem leczenia Sandimmun Neoral. Jeżeli wystąpi ono w trakcie leczenia, nie ma konieczności odstawienia leku, chyba że infekcja jest ciężka.⁴⁶

Zakażenia skóry gronkowcem złocistym (Staphylococcus aureus) nie są bezwzględnym przeciwwskazaniem do stosowania Sandimmun Neoral, ale powinny być kontrolowane za pomocą odpowiednich leków przeciwbakteryjnych. Należy unikać doustnego podawania erytromycyny, ponieważ może ona zwiększać stężenie cyklosporyny we krwi. Jeżeli nie ma alternatywnego leczenia, zaleca się dokładne monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi, czynności nerek i działań niepożądanych spowodowanych stosowaniem cyklosporyny.⁴⁷

Pacjenci stosujący Sandimmun Neoral nie powinni być jednocześnie poddawani działaniu promieniowania UVB lub fotochemioterapii (PUVA).⁴⁸

Stosowanie u dzieci i młodzieży we wskazaniach pozatransplantacyjnych

Z wyjątkiem leczenia zespołu nerczycowego, nie ma wystarczającego doświadczenia ze stosowaniem Sandimmun Neoral u dzieci. Nie zaleca się stosowania leku u dzieci w wieku poniżej 16 lat we wskazaniach pozatransplantacyjnych, z wyjątkiem zespołu nerczycowego.⁴⁹

Szczególne substancje pomocnicze zawarte w produkcie

Uwodorniony olej rycynowy Polyoxyl 40

Sandimmun Neoral zawiera uwodorniony olej rycynowy Polyoxyl 40, który może powodować dolegliwości ze strony żołądka i biegunkę.⁵⁰

Etanol

Sandimmun Neoral kapsułki zawierają odpowiednio 10, 25, 50, 100 mg alkoholu (etanolu) w każdych 10, 25, 50, 100 mg, co jest równoważne z 11,8% obj. etanolu. Dawka 500 mg produktu leczniczego Sandimmun Neoral zawiera 500 mg etanolu, co odpowiada prawie 13 ml piwa lub 5 ml wina. Mała ilość alkoholu w tym leku nie będzie powodowała zauważalnych skutków.⁵¹

Sód

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na każde 10, 25, 50, 100 mg kapsułek, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.⁵²