Właściwości farmakokinetyczne etorykoksybu

Etorykoksyb, substancja czynna produktu leczniczego Roticox, posiada szczególne właściwości farmakokinetyczne, które determinują jego działanie lecznicze. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji etorykoksybu, uwzględniając różnice między poszczególnymi grupami pacjentów.¹

Wchłanianie

Etorykoksyb charakteryzuje się doskonałym wchłanianiem z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Jego całkowita biodostępność po podaniu doustnym osiąga wartość około 100%. Badania kliniczne wykazały, że po podaniu leku w dawce 120 mg jeden raz na dobę osobom dorosłym na czczo, maksymalne stężenie w osoczu (średnia geometryczna Cmax = 3,6 μg/ml) osiągane jest po około 1 godzinie (Tmax). Średnia geometryczna pola pod krzywą (AUC0-24godz.) wynosi 37,8 μg∙h/ml.²

W zakresie dawek klinicznych etorykoksyb wykazuje farmakokinetykę liniową, co oznacza proporcjonalny wzrost stężenia leku we krwi wraz ze zwiększaniem dawki. Obecność pokarmu może modyfikować proces wchłaniania etorykoksybu. Podawanie leku z posiłkiem bogatotłuszczowym nie wpływa na wydłużenie czasu wchłaniania etorykoksybu w dawce 120 mg, jednak stopień wchłaniania ulega zmniejszeniu, co objawia się 36% zmniejszeniem Cmax i wydłużeniem Tmax o 2 godziny. Modyfikacje te nie mają jednak istotnego znaczenia klinicznego, dlatego podczas badań klinicznych etorykoksyb podawano niezależnie od posiłków.³

Dystrybucja

Etorykoksyb charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza. W zakresie stężeń od 0,05 μg/ml do 5 μg/ml wiąże się w około 92% z białkami osocza. Objętość dystrybucji (Vdss) w stanie stacjonarnym wynosi u ludzi około 120 l, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek. Badania na zwierzętach wykazały, że etorykoksyb przenika przez barierę łożyska u szczurów i królików oraz przez barierę krew-mózg u szczurów.⁴

Metabolizm

Etorykoksyb podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie. Zaledwie mniej niż 1% dawki wykrywane jest w moczu w postaci niezmienionej. Główny szlak metaboliczny polega na powstawaniu pochodnej 6′-hydroksymetylowej i jest katalizowany przez enzymy układu cytochromu P450. Głównym enzymem biorącym udział w metabolizmie etorykoksybu in vivo jest CYP3A4. Badania in vitro wykazały również udział innych enzymów w tym procesie, takich jak CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 i CYP2C19, jednak ich rola ilościowa in vivo nie została dokładnie określona.⁵

U ludzi zidentyfikowano pięć metabolitów etorykoksybu. Głównym metabolitem jest pochodna 6′-karboksylowa etorykoksybu, która powstaje w wyniku dalszego utleniania pochodnej 6′-hydroksymetylowej. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, główne metabolity nie wykazują wymiernego działania lub wykazują jedynie słabe działanie jako inhibitory COX-2. Należy również podkreślić, że żaden z tych metabolitów nie hamuje COX-1.⁶

Eliminacja

Eliminacja etorykoksybu z organizmu odbywa się niemal wyłącznie poprzez przemiany metaboliczne, a następnie wydalanie nerkowe metabolitów. Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 25 mg znakowanego promieniotwórczo etorykoksybu zdrowym ochotnikom, 70% aktywności promieniotwórczej wykrywano w moczu, a 20% w kale, głównie w postaci metabolitów. Jedynie mniej niż 2% leku było wydalane w postaci niezmienionej.⁷

Etorykoksyb charakteryzuje się stosunkowo długim okresem półtrwania, co pozwala na jego dawkowanie raz na dobę. Stężenia etorykoksybu w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 7 dni przyjmowania leku jeden raz na dobę w dawce 120 mg, ze wskaźnikiem kumulacji wynoszącym około 2, co odpowiada okresowi półtrwania fazy kumulacji wynoszącemu około 22 godzin. Klirens osoczowy dawki 25 mg podanej dożylnie określono na około 50 ml/min.⁸

Farmakokinetyka etorykoksybu w specjalnych grupach pacjentów

Właściwości farmakokinetyczne etorykoksybu mogą różnić się w zależności od wieku, płci oraz funkcji poszczególnych narządów. Poniżej przedstawiono charakterystykę farmakokinetyki etorykoksybu w specjalnych grupach pacjentów.⁹

Pacjenci w podeszłym wieku

Farmakokinetyka etorykoksybu u osób w podeszłym wieku (65 lat i starszych) jest zbliżona do farmakokinetyki u osób młodych. Nie ma zatem konieczności modyfikacji dawkowania leku wyłącznie na podstawie wieku pacjenta.¹⁰

Różnice zależne od płci

Badania farmakokinetyczne wykazały, że płeć nie ma istotnego wpływu na właściwości farmakokinetyczne etorykoksybu. Parametry farmakokinetyczne u mężczyzn i kobiet są porównywalne, co eliminuje konieczność dostosowywania dawki w zależności od płci.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Funkcja wątroby ma istotny wpływ na farmakokinetykę etorykoksybu, co należy uwzględnić przy ustalaniu dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności tego narządu:

• Łagodna niewydolność wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh) – u pacjentów otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg jeden raz na dobę obserwowano zwiększenie średniego AUC o około 16% w porównaniu z osobami zdrowymi przyjmującymi taką samą dawkę.¹²
• Umiarkowana niewydolność wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh) – pacjenci z tą grupą zaburzeń, otrzymujący etorykoksyb w dawce 60 mg co drugi dzień, wykazywali zbliżone średnie AUC do osób zdrowych otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg jeden raz na dobę. Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań z zastosowaniem etorykoksybu w dawce 30 mg jeden raz na dobę w tej populacji pacjentów.¹³
• Ciężka niewydolność wątroby (≥10 punktów wg skali Child-Pugh) – brak jest klinicznych i farmakokinetycznych danych dotyczących stosowania etorykoksybu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Badania farmakokinetyczne wykazały, że zaburzenia czynności nerek mają ograniczony wpływ na farmakokinetykę etorykoksybu. Farmakokinetyka pojedynczej dawki etorykoksybu 120 mg u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek oraz u pacjentów hemodializowanych ze schyłkową chorobą nerek nie różniła się znacząco od farmakokinetyki u osób zdrowych. Co więcej, hemodializa nie wpływa znacząco na proces eliminacji leku (klirens kreatyniny podczas dializy wynosił około 50 ml/min).¹⁵

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka etorykoksybu u dzieci poniżej 12. roku życia nie była przedmiotem badań. Natomiast przeprowadzono badania farmakokinetyczne w grupie młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat), które wykazały, że:

• U osób o masie ciała 40-60 kg, otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg jeden raz na dobę, farmakokinetyka była zbliżona do farmakokinetyki u osób dorosłych przyjmujących dawkę 90 mg jeden raz na dobę.¹⁶
• U osób o masie ciała większej niż 60 kg, otrzymujących etorykoksyb w dawce 90 mg jeden raz na dobę, parametry farmakokinetyczne były zbliżone do obserwowanych u osób dorosłych przyjmujących taką samą dawkę.¹⁷

Warto zaznaczyć, że bezpieczeństwo stosowania i skuteczność etorykoksybu u dzieci i młodzieży nie zostały w pełni określone, co należy uwzględnić przy podejmowaniu decyzji o leczeniu w tej grupie wiekowej.¹⁸