Właściwości farmakodynamiczne
Roticox 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne etorykoksybu

Etorykoksyb, substancja czynna preparatu Roticox, należy do grupy farmakoterapeutycznej niesteroidowych leków przeciwzapalnych i przeciwreumatycznych, podgrupy koksybów (kod ATC: M01AH05). Jest to doustny, selektywny inhibitor cyklooksygenazy-2 (COX-2) w zakresie dawek klinicznych.¹

Mechanizm działania

W badaniach farmakologicznych wykazano, że etorykoksyb w dawkach do 150 mg na dobę powoduje zależne od dawki hamowanie COX-2 bez wpływu na aktywność COX-1. Jest to kluczowa różnica w porównaniu do klasycznych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), które hamują oba izoenzymy. Selektywność wobec COX-2 sprawia, że etorykoksyb nie hamuje syntezy prostaglandyn w żołądku i nie wpływa na czynność płytek krwi.²

Należy zaznaczyć, że cyklooksygenaza jest enzymem odpowiedzialnym za syntezę prostaglandyn i występuje w dwóch izoformach:

• COX-1 – izoenzym konstytutywny, obecny w większości tkanek
• COX-2 – izoenzym indukowany przez mediatory stanu zapalnego, odpowiedzialny za syntezę prostanoidów uczestniczących w powstawaniu bólu, stanu zapalnego i gorączki

COX-2 pełni także ważne funkcje fizjologiczne, uczestnicząc w procesach owulacji, implantacji zarodka, zamknięcia przewodu tętniczego u płodu oraz regulacji czynności nerek i ośrodkowego układu nerwowego (indukcja gorączki, percepcja bólu, funkcje poznawcze). Enzym ten może również brać udział w procesie gojenia wrzodów. COX-2 wykryto w tkankach otaczających wrzody żołądka, jednak nie ustalono jednoznacznie jego związku z procesem gojenia wrzodów u ludzi.³

Skuteczność kliniczna etorykoksybu

Choroba zwyrodnieniowa stawów

W badaniach klinicznych u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (ChZS) etorykoksyb w dawce 60 mg raz na dobę wykazywał znamienną poprawę w zakresie redukcji bólu oraz ogólnej oceny choroby dokonywanej przez pacjentów. Efekt terapeutyczny obserwowano już drugiego dnia leczenia i utrzymywał się przez okres do 52 tygodni.⁴

Przeprowadzono również badania z etorykoksybem w dawce 30 mg stosowanym raz na dobę, które wykazały lepszą skuteczność w porównaniu do placebo w 12-tygodniowym okresie leczenia. W badaniach porównawczych różnych dawek, etorykoksyb w dawce 60 mg wykazywał znacząco lepszą skuteczność niż dawka 30 mg dla wszystkich trzech pierwszorzędowych punktów końcowych podczas 6-tygodniowego leczenia. Nie prowadzono badań z etorykoksybem w dawce 30 mg w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów rąk.⁵

Reumatoidalne zapalenie stawów

W badaniach klinicznych u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) etorykoksyb w dawkach 60 mg i 90 mg podawany raz na dobę skutecznie zmniejszał ból, stan zapalny oraz poprawiał zdolność do poruszania się. Korzystny efekt terapeutyczny utrzymywał się przez cały okres leczenia wynoszący 12 tygodni.⁶

W badaniu porównującym dawki 60 mg i 90 mg, obie dawki okazały się skuteczniejsze od placebo. Dawka 90 mg wykazywała większą skuteczność niż dawka 60 mg w odniesieniu do ogólnej oceny bólu przez pacjenta (mierzonej za pomocą wizualnej skali analogowej od 0 do 100 mm), ze średnią poprawą 2,71 mm (95% CI: -4,98 mm; -0,45 mm).⁷

Ostre napady dny moczanowej

W przypadku ostrych napadów dny moczanowej etorykoksyb w dawce 120 mg, stosowany raz na dobę przez 8 dni, skutecznie łagodził umiarkowany i ciężki ból stawów oraz stan zapalny. Efektywność terapeutyczna była porównywalna do indometacyny podawanej w dawce 50 mg trzy razy na dobę. Zmniejszenie nasilenia bólu było zauważalne już po czterech godzinach od rozpoczęcia leczenia.⁸

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa

U pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa etorykoksyb w dawce 90 mg podawany raz na dobę wykazywał znamienną skuteczność w zmniejszaniu bólu kręgosłupa, stanu zapalnego, zesztywnienia oraz poprawie funkcjonalnej. Korzyść kliniczna była obserwowana już drugiego dnia po rozpoczęciu leczenia i utrzymywała się przez cały 52-tygodniowy okres terapii.⁹

W innym badaniu porównywano dawki 60 mg i 90 mg etorykoksybu. Obie dawki wykazały podobną skuteczność do naproksenu w dawce 1000 mg na dobę. U pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na dawkę 60 mg etorykoksybu w ciągu 6 tygodni, zwiększenie dawki do 90 mg spowodowało poprawę w ocenie natężenia bólu pleców (mierzonej za pomocą wizualnej skali analogowej od 0 do 100 mm) o średnio -2,70 mm (95% CI: -4,88 mm; 0,52 mm) w porównaniu do kontynuacji leczenia dawką 60 mg.¹⁰

Ból pooperacyjny po zabiegach stomatologicznych

W badaniu klinicznym dotyczącym leczenia bólu pooperacyjnego po stomatologicznych zabiegach chirurgicznych, etorykoksyb w dawce 90 mg podawany raz na dobę przez maksymalnie 3 dni wykazał skuteczne działanie przeciwbólowe. W podgrupie pacjentów z umiarkowanym nasileniem bólu wyjściowo, działanie przeciwbólowe etorykoksybu (90 mg) było porównywalne do ibuprofenu (600 mg) (16,11 vs 16,39; p=0,722) i silniejsze niż paracetamol z kodeiną (600 mg/60 mg) (11,00; p<0,001) oraz placebo (6,84; p<0,001) według pomiaru łagodzenia bólu w pierwszych 6 godzinach (TOPAR6).<sup data-drug="Roticox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu klinicznym dotyczącym leczenia pooperacyjnego bólu związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym, etorykoksyb w dawce 90 mg podawano raz na dobę przez maksymalnie 3 dni. W podgrupie pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania ból miał nasilenie umiarkowane, działanie przeciwbólowe etorykoksybu w dawce 90 mg było zbliżone do działania wywieranego przez ibuprofen w dawce 600 mg (16,11 względem 16,39; P=0,722) oraz silniejsze od działania paracetamolu i (lub) kodeiny w dawce 600 mg/60 mg (11,00; P<0,001) i placebo (6,84; P11

Odsetek pacjentów wymagających podania dodatkowych leków przeciwbólowych w pierwszych 24 godzinach terapii wynosił: 40,8% w grupie etorykoksybu (90 mg), 25,5% w grupie ibuprofenu (600 mg co 6 godzin), 46,7% w grupie paracetamolu z kodeiną (600 mg/60 mg co 6 godzin) oraz 76,2% w grupie placebo. Mediana czasu do wystąpienia działania przeciwbólowego etorykoksybu (90 mg) wynosiła 28 minut.¹²

Bezpieczeństwo stosowania etorykoksybu

Program MEDAL – bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe

Wielonarodowościowy program MEDAL (Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term) był prospektywnym badaniem oceniającym bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe etorykoksybu w porównaniu z diklofenakiem. Program składał się z trzech randomizowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą: MEDAL, EDGE II i EDGE.¹³

Główne badanie MEDAL koncentrowało się na ocenie punktów końcowych dotyczących bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego i obejmowało 17 804 pacjentów z ChZS oraz 5 700 pacjentów z RZS, którzy otrzymywali etorykoksyb w dawce 60 mg (ChZS) lub 90 mg (ChZS i RZS) albo diklofenak w dawce 150 mg na dobę. Średni okres obserwacji wynosił 20,3 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 21,3 miesiąca).¹⁴

W badaniach EDGE i EDGE II porównywano tolerancję układu żołądkowo-jelitowego dla etorykoksybu i diklofenaku:

• Badanie EDGE obejmowało 7 111 pacjentów z ChZS, którym podawano etorykoksyb (90 mg/dobę) lub diklofenak (150 mg/dobę) przez średnio 9,1 miesiąca.
• Badanie EDGE II obejmowało 4 086 pacjentów z RZS leczonych etorykoksybem (90 mg/dobę) lub diklofenakiem (150 mg/dobę) przez średnio 19,2 miesiąca.

W całym programie MEDAL uczestniczyło 34 701 pacjentów z ChZS lub RZS, leczonych przez średnio 17,9 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca). Około 12 800 pacjentów było leczonych dłużej niż 24 miesiące.¹⁵

Główne wyniki dotyczące bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego

W programie MEDAL nie stwierdzono istotnych różnic w częstości występowania zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych między etorykoksybem a diklofenakiem. Natomiast działania niepożądane związane z zaburzeniami czynności serca i nerek występowały częściej w grupie leczonej etorykoksybem niż diklofenakiem, a efekt ten był zależny od dawki. Z kolei działania niepożądane dotyczące układu żołądkowo-jelitowego i wątroby obserwowano znacznie częściej w grupie otrzymującej diklofenak.¹⁶

† Liczba zdarzeń na 100 pacjentolat; CI = przedział ufności

Śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz śmiertelność całkowita były porównywalne w grupach leczonych etorykoksybem i diklofenakiem.¹⁷

Wpływ na funkcje serca i nerek

Około 50% pacjentów włączonych do badania MEDAL miało w wywiadzie nadciśnienie tętnicze. W badaniu tym zaobserwowano istotnie statystycznie wyższą częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych związanych z nadciśnieniem w grupie leczonej etorykoksybem w porównaniu z diklofenakiem.¹⁸

Częstość występowania działań niepożądanych związanych z zastoinową niewydolnością serca (ZNS) była porównywalna dla etorykoksybu w dawce 60 mg i diklofenaku w dawce 150 mg, ale wyższa dla etorykoksybu w dawce 90 mg w porównaniu z diklofenakiem. Częstość potwierdzonej ZNS (ciężkie zdarzenia wymagające hospitalizacji lub wizyty w izbie przyjęć) była nieznacznie wyższa w grupie leczonej etorykoksybem niż diklofenakiem (150 mg) i zależała od dawki.¹⁹

Również częstość przerwania leczenia z powodu obrzęków była wyższa w grupie otrzymującej etorykoksyb niż diklofenak (150 mg) i wykazywała zależność od dawki, istotną statystycznie dla dawki 90 mg, ale nie dla dawki 60 mg.²⁰

W indywidualnych programach badawczych MEDAL dotyczących etorykoksybu (60 mg lub 90 mg) odnotowano następujące częstości przerwania leczenia:

• do 2,6% z powodu nadciśnienia tętniczego
• do 1,9% z powodu obrzęków
• do 1,1% z powodu zastoinowej niewydolności serca

Większą częstość przerwania leczenia obserwowano u pacjentów otrzymujących etorykoksyb w dawce 90 mg w porównaniu z dawką 60 mg.²¹

Bezpieczeństwo żołądkowo-jelitowe w programie MEDAL

We wszystkich trzech badaniach programu MEDAL częstość przerwania leczenia z powodu klinicznych działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego (np. niestrawność, bóle brzucha, owrzodzenia) była istotnie mniejsza w grupie otrzymującej etorykoksyb niż diklofenak. Częstości przerwania leczenia na 100 pacjentolat wynosiły: 3,23 dla etorykoksybu i 4,96 dla diklofenaku w badaniu MEDAL; 9,12 dla etorykoksybu i 12,28 dla diklofenaku w badaniu EDGE; 3,71 dla etorykoksybu i 4,81 dla diklofenaku w badaniu EDGE II.²²

W programie MEDAL częstość występowania powikłanych i niepowikłanych zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego (perforacje, owrzodzenia i krwawienia – POK) na 100 pacjentolat wyniosła 0,67 (95% CI 0,57; 0,77) dla etorykoksybu i 0,97 (95% CI 0,85; 1,10) dla diklofenaku, co daje ryzyko względne 0,69 (95% CI 0,57; 0,83).²³

Najwyższą redukcję wskaźnika występowania zdarzeń żołądkowo-jelitowych stwierdzono u pacjentów w wieku 75 lat i starszych: 1,35 [95% CI: 0,94; 1,87] dla etorykoksybu i 2,78 [95% CI: 2,14; 3,56] dla diklofenaku.²⁴

Nie stwierdzono istotnych różnic w częstości występowania zdarzeń klinicznych w dolnym odcinku przewodu pokarmowego (perforacja, niedrożność lub krwotok w jelicie cienkim lub grubym) między etorykoksybem a diklofenakiem.²⁵

Bezpieczeństwo wątrobowe w programie MEDAL

Etorykoksyb wiązał się z istotnie mniejszą częstością przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych dotyczących wątroby w porównaniu do diklofenaku. W całym programie MEDAL 0,3% pacjentów leczonych etorykoksybem i 2,7% pacjentów otrzymujących diklofenak przerwało leczenie z powodu zdarzeń niepożądanych związanych z wątrobą. Wskaźnik na 100 pacjentolat wynosił 0,22 w grupie etorykoksybu i 1,84 w grupie diklofenaku (p<0,001). Jednakże większość zdarzeń niepożądanych dotyczących wątroby w programie MEDAL nie miała charakteru ciężkiego.<sup data-drug="Roticox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Stosowanie etorykoksybu wiązało się ze statystycznie istotnie mniejszą częstością przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych dotyczących wątroby niż obserwowana w przypadku stosowania diklofenaku. Zestawienie danych z Programu MEDAL pokazuje, że 0,3% pacjentów leczonych etorykoksybem i 2,7% pacjentów przyjmujących diklofenak przerwało leczenie z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z wątrobą. Wskaźnik na sto pacjentolat wyniósł 0,22 w grupie leczonej etorykoksybem i 1,84 w grupie leczonej diklofenakiem (wartość p 26

Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego

W badaniach klinicznych, z wyłączeniem programu MEDAL, około 3100 pacjentów otrzymywało etorykoksyb w dawce 60 mg lub większej przez co najmniej 12 tygodni. Nie zaobserwowano istotnych różnic w częstości występowania potwierdzonych, ciężkich zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych między pacjentami przyjmującymi etorykoksyb (≥60 mg), placebo lub NLPZ inne niż naproksen. Jednak częstość tych zdarzeń była wyższa u pacjentów otrzymujących etorykoksyb w porównaniu z naproksenem (500 mg dwa razy na dobę).²⁷

Różnica w aktywności antyagregacyjnej między różnymi NLPZ może mieć znaczenie kliniczne u pacjentów z ryzykiem zakrzepowo-zatorowym. Selektywne inhibitory COX-2 zmniejszają wytwarzanie prostacykliny układowej (a prawdopodobnie także śródbłonkowej), nie wpływając na tromboksan płytkowy, co może mieć konsekwencje kliniczne, choć ich pełne znaczenie nie zostało dotąd określone.²⁸

Ocena endoskopowa bezpieczeństwa żołądkowo-jelitowego

W dwóch 12-tygodniowych badaniach z oceną endoskopową wykazano, że łączna częstość występowania wrzodów żołądka i/lub dwunastnicy była istotnie mniejsza u pacjentów leczonych etorykoksybem (120 mg raz na dobę) w porównaniu do osób otrzymujących naproksen (500 mg dwa razy na dobę) lub ibuprofen (800 mg trzy razy na dobę). Jednocześnie częstość występowania wrzodów była wyższa w grupie etorykoksybu niż w grupie placebo.²⁹

Wpływ na czynność nerek u osób w podeszłym wieku

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym placebo oceniano wpływ 15-dniowego leczenia etorykoksybem (90 mg), celekoksybem (200 mg dwa razy na dobę), naproksenem (500 mg dwa razy na dobę) oraz placebo na wydalanie sodu przez nerki, ciśnienie krwi i inne parametry czynności nerek u osób w wieku 60-85 lat stosujących dietę niskosodową (200 mEq/dobę).³⁰

Etorykoksyb, celekoksyb i naproksen miały podobny wpływ na wydalanie sodu przez nerki. Wszystkie aktywne substancje porównawcze zwiększały skurczowe ciśnienie tętnicze w porównaniu do placebo, jednak etorykoksyb powodował istotnie większy wzrost ciśnienia w 14. dniu leczenia w porównaniu z celekoksybem i naproksenem (średnia zmiana skurczowego ciśnienia tętniczego: etorykoksyb – 7,7 mmHg, celekoksyb – 2,4 mmHg, naproksen – 3,6 mmHg).³¹