Właściwości farmakodynamiczne leku Roswera

Produkt leczniczy Roswera zawiera substancję czynną rozuwastatynę, należącą do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10AA07). Dostępny jest w tabletkach powlekanych w dawkach 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg i 40 mg.¹

Mechanizm działania

Rozuwastatyna działa jako wybiórczy i kompetycyjny inhibitor enzymu reduktazy HMG-CoA, który stanowi kluczowy element w przemianie 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu będącego prekursorem cholesterolu. Głównym narządem docelowym dla rozuwastatyny jest wątroba. Mechanizm działania leku opiera się na:²

• Zwiększeniu ilości receptorów dla LDL na powierzchni komórek wątroby, co ułatwia wychwytywanie i katabolizm LDL
• Hamowaniu wytwarzania VLDL w wątrobie, co prowadzi do zmniejszenia całkowitej ilości LDL i VLDL³

Działanie farmakodynamiczne

Rozuwastatyna wywiera kompleksowy wpływ na profil lipidowy, powodując:⁴

• Zmniejszenie stężenia LDL-cholesterolu
• Zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego
• Zmniejszenie stężenia triglicerydów
• Zwiększenie stężenia HDL-cholesterolu
• Zmniejszenie stężenia lipoproteiny ApoB, frakcji nie-HDL-C, VLDL-C i VLDL-TG
• Zwiększenie stężenia lipoproteiny ApoA-I

Ponadto, rozuwastatyna korzystnie wpływa na stosunki poszczególnych parametrów lipidowych, zmniejszając wskaźniki: LDL-C/HDL-C, całkowitego C/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I, które są ważnymi markerami ryzyka sercowo-naczyniowego.⁵

Reakcja na zastosowaną dawkę

Rozuwastatyna wykazuje zależną od dawki skuteczność w redukcji parametrów lipidowych. Poniższa tabela przedstawia średnią zmianę procentową w odniesieniu do wartości wyjściowych u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa i IIb:⁶

Działanie lecznicze rozuwastatyny charakteryzuje się szybkim początkiem – efekt terapeutyczny jest zauważalny już w ciągu tygodnia od rozpoczęcia leczenia, a 90% pełnej odpowiedzi występuje w ciągu 2 tygodni. Pełna odpowiedź na leczenie rozwija się zazwyczaj w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się przez cały okres terapii.⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Ogólna skuteczność w różnych populacjach pacjentów

Rozuwastatyna wykazuje skuteczność u szerokiego spektrum pacjentów niezależnie od charakterystyki demograficznej i klinicznej:⁸

• Pacjenci różnych ras
• Pacjenci obu płci
• Pacjenci w różnym wieku
• Pacjenci ze współistniejącymi chorobami (np. cukrzycą)
• Pacjenci z rodzinną hipercholesterolemią

Dane z badań klinicznych fazy III potwierdzają wysoką skuteczność rozuwastatyny w leczeniu pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l). Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS) cel terapii dla stężenia LDL-C poniżej 3 mmol/l.<sup data-drug="Roswera" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dane z badań klinicznych fazy III zawierają dowody skuteczności rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l) zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS, z 1998). Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (9

Rodzinna hipercholesterolemia

W dużym badaniu klinicznym obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią stosowano dawki od 20 mg do 80 mg rozuwastatyny, zwiększając je w sposób wymuszony. Wszystkie dawki wykazały korzystne działanie na profil lipidowy pacjentów. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) zaobserwowano:<sup data-drug="Roswera" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dużym badaniu klinicznym, obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, podawano od 20 mg do 80 mg rozuwastatyny, zwiększając dawkę w sposób wymuszony. Wszystkie dawki wykazały korzystne działanie na stężenie lipidów oraz osiągnięcie przez pacjenta celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Stężenie LDL-C 10

• Zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%
• Osiągnięcie celu terapeutycznego (LDL-C <3 mmol/l) u 33% pacjentów

Skuteczność rozuwastatyny badano również u pacjentów z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią. W otwartym badaniu z wymuszonym zwiększaniem dawki oceniano reakcję 42 pacjentów (w tym 8 dzieci i młodzieży) na leczenie rozuwastatyną w dawce od 20 mg do 40 mg. W ogólnej populacji stężenie LDL-C zmniejszyło się średnio o 22%.¹¹

Terapia skojarzona

Badania kliniczne z udziałem ograniczonej liczby pacjentów wykazały, że rozuwastatyna może być skutecznie stosowana w leczeniu skojarzonym:¹²

• Jednoczesne podawanie z fenofibratem zwiększa skuteczność zmniejszania stężenia triglicerydów
• Jednoczesne stosowanie z niacyną zwiększa stężenie HDL-C

Badanie METEOR – wpływ na miażdżycę podkliniczną

W wieloośrodkowym, podwójnie ślepym badaniu klinicznym METEOR, kontrolowanym placebo, oceniano wpływ rozuwastatyny na progresję miażdżycy u pacjentów z niskim ryzykiem choroby wieńcowej, ale z subkliniczną miażdżycą tętnic. Do badania włączono 984 pacjentów w wieku 45-70 lat z małym ryzykiem choroby wieńcowej (ryzyko Framingham <10% przez ponad 10 lat) i średnim stężeniem LDL-C 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl).<sup data-drug="Roswera" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W wieloośrodkowym, podwójnie ślepym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo (METEOR), randomizowano 984 pacjentów w wieku 45-70 lat oraz z małym ryzykiem choroby wieńcowej (określanym w skali ryzyka Framingham jako 13

Pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej 40 mg rozuwastatyny raz na dobę lub placebo przez 2 lata. Głównym punktem końcowym była zmiana grubości kompleksu intima-media tętnic szyjnych (CIMT). Wyniki badania wykazały, że:<sup data-drug="Roswera" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatyna istotnie spowalniała odsetek progresji maksymalnej CIMT w 12 punktach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo o -0,0145 mm/rok [95% CI -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Zmiana w porównaniu ze stanem wyjściowym wynosiła -0,0014 mm/rok [-0,12 %/rok (nieistotna)] dla rozuwastatyny w porównaniu do progresji +0,0131 mm/rok [1,12%/rok (p14

• Rozuwastatyna istotnie spowalniała odsetek progresji maksymalnej CIMT w 12 punktach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo o -0,0145 mm/rok [95% CI -0,0196, -0,0093; p<0,0001]
• W grupie otrzymującej rozuwastatynę zmiana w porównaniu ze stanem wyjściowym wynosiła -0,0014 mm/rok [-0,12 %/rok (nieistotna)]
• W grupie placebo zaobserwowano progresję +0,0131 mm/rok [1,12%/rok (p<0,0001)]

Warto zaznaczyć, że dotychczas nie wykazano bezpośredniej korelacji pomiędzy obniżeniem CIMT a zmniejszeniem ryzyka epizodów sercowo-naczyniowych. Populacja pacjentów uczestniczących w badaniu METEOR reprezentowała grupę niskiego ryzyka choroby wieńcowej serca i nie odzwierciedlała populacji docelowej dla rozuwastatyny 40 mg, która to dawka powinna być stosowana wyłącznie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią z grupy wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego.¹⁵

Badanie JUPITER – prewencja pierwotna zdarzeń sercowo-naczyniowych

Badanie JUPITER (Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) oceniało wpływ rozuwastatyny na występowanie dużych zdarzeń sercowo-naczyniowych o charakterze miażdżycowym u 17802 uczestników:¹⁶

• Mężczyźni w wieku ≥50 lat
• Kobiety w wieku ≥60 lat
• Randomizacja do grupy stosującej placebo (n=8901) lub rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901)
• Średni czas trwania badania: 2 lata

Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p<0,001) w grupie stosującej rozuwastatynę w porównaniu z grupą placebo. Analizy w podgrupach wysokiego ryzyka wykazały:<sup data-drug="Roswera" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p17

1. W podgrupie pacjentów wysokiego ryzyka z wyjściowym wynikiem na skali ryzyka Framingham >20% (1558 uczestników):
   • Znacząca redukcja złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego) podczas stosowania rozuwastatyny w porównaniu z placebo (p=0,028)
   • Bezwzględne zmniejszenie ryzyka częstości zdarzeń o 8,8 na 1000 pacjento-lat
   • Brak zmian w całkowitej śmiertelności (p=0,193)
2. W podgrupie wysokiego ryzyka z wyjściowym wynikiem na skali ryzyka SCORE ≥5% (9302 uczestników):
   • Znacząca redukcja złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego) podczas stosowania rozuwastatyny w porównaniu z placebo (p=0,0003)
   • Bezwzględne zmniejszenie ryzyka częstości zdarzeń o 5,1 na 1000 pacjento-lat
   • Brak zmian w całkowitej śmiertelności (p=0,076)

Profil bezpieczeństwa w badaniu JUPITER

W badaniu JUPITER monitorowano bezpieczeństwo stosowania rozuwastatyny:¹⁸

Przerwanie badania z powodu działań niepożądanych nastąpiło u 6,6% pacjentów stosujących rozuwastatynę i 6,2% przyjmujących placebo. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania terapii były:

• Ból mięśni (0,3% w grupie rozuwastatyny vs 0,2% w grupie placebo)
• Ból brzucha (0,03% w grupie rozuwastatyny vs 0,02% w grupie placebo)
• Wysypka (0,02% w grupie rozuwastatyny vs 0,03% w grupie placebo)

Najczęstsze działania niepożądane występujące z częstością większą lub zbliżoną do tej obserwowanej w przypadku placebo to:¹⁹

• Infekcje układu moczowego (8,7% w grupie rozuwastatyny vs 8,6% w grupie placebo)
• Zapalenia nosa i gardła (7,6% w grupie rozuwastatyny vs 7,2% w grupie placebo)
• Ból pleców (7,6% w grupie rozuwastatyny vs 6,9% w grupie placebo)
• Ból mięśni (7,6% w grupie rozuwastatyny vs 6,6% w grupie placebo)

Zastosowanie u dzieci i młodzieży

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo rozuwastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniano w kilku badaniach klinicznych:²⁰

1. 12-tygodniowe badanie podwójnie zaślepione, randomizowane, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo, a następnie 40-tygodniowa otwarta faza z zwiększaniem dawki:
   • Liczba uczestników: n=176 (97 chłopców i 79 dziewcząt) w fazie 12-tygodniowej i n=173 (96 chłopców i 77 dziewcząt) w fazie 40-tygodniowej
   • Wiek: 10-17 lat (II-V faza rozwoju płciowego wg skali Tannera, dziewczęta minimum rok po pierwszej miesiączce)
   • W fazie podwójnie zaślepionej stosowano rozuwastatynę w dawce 5 mg, 10 mg lub 20 mg lub placebo raz na dobę
   • W fazie otwartej wszyscy przyjmowali rozuwastatynę codziennie

Badanie wykazało zależne od dawki zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL:²¹

• Rozuwastatyna 5 mg: redukcja LDL-C o 38,3%
• Rozuwastatyna 10 mg: redukcja LDL-C o 44,6%
• Rozuwastatyna 20 mg: redukcja LDL-C o 50,0%
• Placebo: redukcja LDL-C o 0,7%

Po zakończeniu 40-tygodniowej, otwartej fazy badania, w której stosowano dawki do maksymalnie 20 mg raz na dobę, 70 z 173 pacjentów (40,5%) osiągnęło cel terapeutyczny – stężenie cholesterolu LDL poniżej 2,8 mmol/l.²²

Przeprowadzono również 2-letnie otwarte badanie kliniczne z zwiększaniem dawki do dawki docelowej u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców i 110 dziewcząt). Dawka początkowa wynosiła 5 mg rozuwastatyny raz na dobę. U pacjentów w wieku 6-9 lat (n=64) można było zwiększyć dawkę do maksymalnie 10 mg raz na dobę, a u pacjentów w wieku 10-17 lat (n=134) do maksymalnie 20 mg raz na dobę.<sup data-drug="Roswera" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatynę badano również w ramach 2-letniego otwartego badania klinicznego polegającego na zwiększaniu dawki do dawki docelowej, przeprowadzonego u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców oraz 110 dziewcząt, stadium rozwojowe 23

Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną zaobserwowano następujące zmiany parametrów lipidowych:<sup data-drug="Roswera" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie procentowe zmniejszenie stężenia frakcji LDL cholesterolu (LDL-C) względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; miesiąc 24: 133 mg/dl). W każdej grupie wiekowej średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło: -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl); -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, 124 mg/dl); oraz -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl), odpowiednio w grupach wiekowych: od 6 do <10 lat; od 10 do <14 lat; oraz od 14 do 24

• Średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C w całej grupie: -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; miesiąc 24: 133 mg/dl)
• W poszczególnych grupach wiekowych redukcja LDL-C wynosiła:
  • Grupa 6 do <10 lat: -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl)
  • Grupa 10 do <14 lat: -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl)
  • Grupa 14 do <18 lat: -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl)

Stosowanie rozuwastatyny w dawkach 5 mg, 10 mg oraz 20 mg prowadziło również do statystycznie istotnych zmian w innych parametrach lipidowych: HDL-C, TC, nie-HDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, nie-HDL C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Wszystkie te zmiany wskazywały na poprawę profilu lipidowego i utrzymywały się przez 2 lata.²⁵

Istotnym aspektem bezpieczeństwa jest brak wpływu rozuwastatyny na parametry rozwoju fizycznego dzieci i młodzieży. W badaniach nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, indeks BMI lub dojrzałość płciową po 52 tygodniach i 24 miesiącach leczenia.²⁶

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci i młodzieży

Skuteczność rozuwastatyny u dzieci i młodzieży z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu ze zmianą schematu leczenia w toku badania. Badanie objęło 14 pacjentów w wieku 6-17 lat, którym podawano rozuwastatynę w dawce 20 mg raz dziennie lub placebo.²⁷

Struktura badania obejmowała:

1. 4-tygodniową czynną fazę wprowadzenia dietetycznego z leczeniem rozuwastatyną w dawce 10 mg
2. Fazę cross-over (zmiany schematu leczenia):
   • 6-tygodniowy okres leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg
   • 6-tygodniowy okres podawania placebo
3. 12-tygodniową fazę leczenia podtrzymującego z rozuwastatyną w dawce 20 mg

Pacjenci, którzy rozpoczęli udział w badaniu w trakcie terapii ezetymibem lub aferezą, kontynuowali to leczenie przez cały okres udziału w badaniu.²⁸

Wyniki badania wykazały statystycznie istotne (p=0,005) zmniejszenie stężenia LDL-C o 22,3% (85,4 mg/dl lub 2,2 mmol/l) po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo. Zaobserwowano również istotne statystycznie zmniejszenie innych parametrów lipidowych:²⁹

• Cholesterol całkowity: -20,1% (p=0,003)
• Cholesterol nie-HDL-C: -22,9% (p=0,003)
• ApoB: -17,1% (p=0,024)
• Redukcja TG, LDL-C/HDL-C, całkowitego-C/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-1

Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL-C uzyskane po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną utrzymywało się przez 12 tygodni ciągłego leczenia. U jednego pacjenta, po zwiększeniu dawki do 40 mg, zaobserwowano dalsze zmniejszenie stężenia parametrów lipidowych: LDL-C (8,0%), cholesterolu całkowitego (6,7%) i nie-HDL-C (7,4%) po 6 tygodniach leczenia.³⁰

W rozszerzonym, otwartym leczeniu u 9 pacjentów leczonych rozuwastatyną w dawce 20 mg przez okres do 90 tygodni, redukcja LDL-C utrzymywała się w zakresie od -12,1% do -21,3%.³¹

W innym badaniu u 7 dzieci i młodzieży (w wieku 8-17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg zaobserwowano zmniejszenie stężenia:³²

• LDL-C: -21,0%
• Cholesterol całkowity: -19,2%
• Cholesterol nie-HDL: -21,0%

Wyniki były spójne z obserwowanymi we wcześniejszych badaniach u dzieci i młodzieży z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.

Europejska Agencja ds. Leków uchyliła zobowiązanie do przedłożenia wyników badań z zastosowaniem rozuwastatyny u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, pierwotnej mieszanej dyslipidemii oraz w zapobieganiu incydentów sercowo-naczyniowych.³³