Właściwości farmakodynamiczne
Rosuvastatin MSN 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne rozuwastatyny

Rozuwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10AA07). Jest to lek wykazujący szereg korzystnych działań na gospodarkę lipidową organizmu, co przekłada się na jego skuteczność w leczeniu różnych postaci hipercholesterolemii.¹

Mechanizm działania

Rozuwastatyna działa jako wybiórczy i kompetycyjny inhibitor reduktazy HMG-CoA – enzymu limitującego szybkość konwersji 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu, będącego prekursorem cholesterolu. Głównym narządem docelowym dla tego leku jest wątroba, gdzie zachodzą kluczowe procesy metabolizmu lipidów. Mechanizm działania rozuwastatyny polega na zwiększeniu ilości receptorów dla LDL na powierzchni hepatocytów, co ułatwia wychwytywanie i katabolizm LDL, a także na hamowaniu wytwarzania lipoprotein VLDL w wątrobie, prowadząc do zmniejszenia całkowitej ilości cząsteczek VLDL i LDL.²

Działanie farmakodynamiczne

Rozuwastatyna wykazuje kompleksowy wpływ na profil lipidowy, obejmujący:

• Zmniejszenie stężenia frakcji LDL-cholesterolu
• Redukcję poziomu cholesterolu całkowitego
• Obniżenie stężenia triglicerydów
• Zwiększenie stężenia frakcji HDL-cholesterolu

Dodatkowo lek powoduje zmniejszenie stężenia lipoproteiny ApoB, frakcji nie-HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG przy jednoczesnym zwiększeniu stężenia lipoproteiny ApoA-I. Istotne jest również działanie rozuwastatyny na poprawę proporcji poszczególnych frakcji lipidowych – zmniejsza stosunek LDL-C/HDL-C, całkowitego C/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I.³

Reakcja na zastosowaną dawkę

Odpowiedź na leczenie rozuwastatyną wykazuje zależność od dawki, co przedstawiono w poniższej tabeli – reakcja pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (typu IIa i IIb) na różne dawki rozuwastatyny:

Wartości w tabeli przedstawiają uśrednioną zmianę w procentach w odniesieniu do wartości początkowych.⁴

Dynamika efektu terapeutycznego

Działanie rozuwastatyny charakteryzuje się szybkim początkiem efektu terapeutycznego – już w ciągu tygodnia od rozpoczęcia leczenia. Około 90% pełnej odpowiedzi klinicznej obserwuje się w ciągu 2 tygodni stosowania leku. Pełna odpowiedź na leczenie występuje zwykle po 4 tygodniach i utrzymuje się w trakcie dalszej terapii.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Rozuwastatyna wykazuje skuteczność u pacjentów dorosłych z hipercholesterolemią zarówno z towarzyszącą hipertriglicerydemią, jak i bez niej. Efektywność terapeutyczna jest niezależna od rasy, płci, wieku oraz obecności chorób współistniejących, w tym cukrzycy czy rodzinnej hipercholesterolemii.⁶

Badania kliniczne u pacjentów z hipercholesterolemią

Badania kliniczne fazy III dostarczyły dowodów na skuteczność rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (przy średnim wyjściowym stężeniu LDL-C około 4,8 mmol/L), zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS) z 1998 roku. Około 80% pacjentów otrzymujących dawkę 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapeutyczny dla stężenia LDL-C (< 3 mmol/L).<sup data-drug="Rosuvastatin MSN" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dane z badań klinicznych fazy III zawierają dowody skuteczności rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/L) zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS, z 1998). […] Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (7

Rodzinna heterozygotyczna hipercholesterolemia

W badaniu klinicznym obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, stosowano dawki rozuwastatyny od 20 mg do 80 mg, zwiększając je w sposób wymuszony. Wszystkie zastosowane dawki wykazały korzystny wpływ na parametry lipidowe oraz osiągnięcie celów terapeutycznych. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (przez 12 tygodni leczenia) odnotowano zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Stężenie LDL-C < 3 mmol/L (cel terapeutyczny według zaleceń EAS) osiągnęło 33% pacjentów.<sup data-drug="Rosuvastatin MSN" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dużym badaniu klinicznym, obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, podawano od 20 mg do 80 mg rozuwastatyny, zwiększając dawkę w sposób wymuszony. Wszystkie dawki wykazały korzystne działanie na stężenie lipidów oraz osiągnięcie przez pacjenta celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Stężenie LDL-C 8

Rodzinna homozygotyczna hipercholesterolemia

W otwartym badaniu z wymuszonym zwiększaniem dawki oceniano odpowiedź 42 pacjentów (w tym 8 pacjentów pediatrycznych) z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią na leczenie rozuwastatyną w dawce od 20 do 40 mg. W całej badanej populacji stężenie LDL-C zmniejszyło się średnio o 22%.⁹

Terapia skojarzona

Wyniki badań klinicznych z udziałem ograniczonej liczby pacjentów wskazują, że jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z fenofibratem skuteczniej obniża stężenie triglicerydów w porównaniu do monoterapii. Natomiast łączne podawanie rozuwastatyny z niacyną zwiększa stężenie HDL-C.¹⁰

Badanie METEOR

W wieloośrodkowym badaniu klinicznym METEOR (z podwójnie ślepą próbą kontrolowanym placebo) zrandomizowano 984 pacjentów w wieku 45-70 lat z małym ryzykiem choroby wieńcowej (< 10% w skali ryzyka Framingham), średnim stężeniem LDL-C wynoszącym 4,0 mmol/L (154,5 mg/dL) oraz subkliniczną miażdżycą tętnic (ocenianą na podstawie badania grubości błony środkowej i wewnętrznej ściany tętnic szyjnych – CIMT). Pacjenci otrzymywali 40 mg rozuwastatyny lub placebo raz na dobę przez 2 lata.

Rozuwastatyna znacząco spowalniała odsetek progresji maksymalnej CIMT w 12 punktach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo o -0,0145 mm/rok [95% CI -0,0196, -0,0093; p < 0,0001]. W porównaniu ze stanem wyjściowym zmiana wynosiła -0,0014 mm/rok [-0,12%/rok (nieistotna)] dla rozuwastatyny, podczas gdy w grupie placebo zanotowano progresję o +0,0131 mm/rok [1,12%/rok (p < 0,0001)].

Należy podkreślić, że dotychczas nie wykazano bezpośredniej korelacji pomiędzy zmniejszeniem CIMT a redukcją ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych. Populacja badana w METEOR reprezentowała grupę niskiego ryzyka choroby wieńcowej i nie odzwierciedlała w pełni populacji docelowej dla rozuwastatyny w dawce 40 mg, którą należy przepisywać wyłącznie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem epizodów sercowo-naczyniowych.<sup data-drug="Rosuvastatin MSN" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W wieloośrodkowym, badaniu klinicznym z podwójnie ślepa próbą kontrolowanym placebo (METEOR), randomizowano 984 pacjentów w wieku od 45 do 70 lat oraz z małym ryzykiem choroby wieńcowej (określanym w skali ryzyka Framingham jako 11

Badanie JUPITER

Badanie JUPITER (Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) oceniało wpływ rozuwastatyny na występowanie poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych o charakterze miażdżycowym u 17802 uczestników: mężczyzn (≥ 50 lat) i kobiet (≥ 60 lat). Uczestnicy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo (n = 8901) lub rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n = 8901). Średni czas trwania badania wynosił 2 lata.

W grupie stosującej rozuwastatynę odnotowano zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 45% (p 20%) wykazano znaczącą redukcję złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p = 0,028) w grupie rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka częstości zdarzeń wynosiło 8,8 na 1000 pacjento-lat, przy czym całkowita śmiertelność pozostała bez zmian (p = 0,193).

Analiza post hoc w podgrupie wysokiego ryzyka (9302 uczestników) z wyjściowym wynikiem w skali SCORE ≥ 5% (po ekstrapolacji w celu włączenia uczestników > 65 lat) również wykazała znaczącą redukcję złożonego punktu końcowego (p = 0,0003) podczas stosowania rozuwastatyny. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka częstości zdarzeń wynosiło 5,1 na 1000 pacjento-lat, a całkowita śmiertelność pozostała bez istotnych zmian (p = 0,076).<sup data-drug="Rosuvastatin MSN" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER), wpływ rozuwastatyny na występowanie dużych zdarzeń sercowo-naczyniowych o charakterze miażdżycowym został oceniony u 17802 mężczyzn (≥ 50 lat) i kobiet (≥ 60 lat). […] Uczestnicy badania byli losowo przypisani do grupy stosującej placebo (n = 8 901) i grupy stosującej rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n = 8 901), a średni czas trwania badania wynosił 2 lata. Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p 12

Profil bezpieczeństwa w badaniu JUPITER

W badaniu JUPITER 6,6% pacjentów stosujących rozuwastatynę i 6,2% przyjmujących placebo przerwało udział w badaniu z powodu działań niepożądanych. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania terapii były:

• Ból mięśni (0,3% w grupie rozuwastatyny vs 0,2% w grupie placebo)
• Ból brzucha (0,03% w grupie rozuwastatyny vs 0,02% w grupie placebo)
• Wysypka (0,02% w grupie rozuwastatyny vs 0,03% w grupie placebo)

Do najczęstszych działań niepożądanych, występujących z częstością większą lub zbliżoną do obserwowanej w grupie placebo, należały:

• Zakażenia układu moczowego (8,7% w grupie rozuwastatyny vs 8,6% w grupie placebo)
• Zapalenia nosa i gardła (7,6% w grupie rozuwastatyny vs 7,2% w grupie placebo)
• Ból pleców (7,6% w grupie rozuwastatyny vs 6,9% w grupie placebo)
• Ból mięśni (7,6% w grupie rozuwastatyny vs 6,6% w grupie placebo)

¹³

Badania kliniczne u dzieci i młodzieży

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci – badanie 12+40 tygodniowe

Przeprowadzono podwójnie ślepe, randomizowane, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo 12-tygodniowe badanie (n = 176, w tym 97 chłopców i 79 dziewcząt), a następnie 40-tygodniową (n = 173, w tym 96 chłopców i 77 dziewcząt) otwartą fazę badania z eskalacją dawki rozuwastatyny. Uczestnikami byli pacjenci w wieku 10-17 lat (II-V faza rozwoju płciowego według skali Tannera, dziewczęta przynajmniej rok po pierwszej miesiączce) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.

Na początku badania około 30% pacjentów było w wieku 10-13 lat, zaś pozostałych 70% miało 14-17 lat. Rozkład faz rozwoju płciowego według skali Tannera wynosił: II – 17%, III – 18%, IV – 40% i V – 25%.

Stężenie cholesterolu LDL-C zmniejszyło się o 38,3%, 44,6% i 50,0% przy stosowaniu rozuwastatyny w dawkach odpowiednio 5, 10 i 20 mg w porównaniu z 0,7% w grupie placebo. Po 40-tygodniowej otwartej fazie badania, w której stopniowo zwiększano dawkę rozuwastatyny do maksymalnie 20 mg raz na dobę, u 70 ze 173 pacjentów (40,5%) osiągnięto cel terapeutyczny, jakim było stężenie cholesterolu LDL-C poniżej 2,8 mmol/L.

Po 52 tygodniach badania nie stwierdzono wpływu leczenia na wzrost, masę ciała, BMI ani dojrzałość płciową pacjentów.¹⁴

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci – badanie 2-letnie

Przeprowadzono również 2-letnie otwarte badanie z próbkowaniem do osiągnięcia celu u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku 6-17 lat (88 chłopców i 110 dziewczynek, w stadium Tannera < II-V). Wszyscy pacjenci otrzymywali początkowo dawkę 5 mg rozuwastatyny raz na dobę. Pacjenci w wieku 6-9 lat (n = 64) mogli zwiększać dawkę do maksymalnie 10 mg raz na dobę, natomiast pacjenci w wieku 10-17 lat (n = 134) do maksymalnie 20 mg raz na dobę.

Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie zmniejszenie wartości LDL-C (metoda najmniejszych kwadratów) od wartości wyjściowej wyniosło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dL, miesiąc 24: 133 mg/dL). W poszczególnych grupach wiekowych średnia redukcja LDL-C (metoda najmniejszych kwadratów) wyniosła:

• -43% w grupie 6 do <10 lat (wartość wyjściowa: 234 mg/dL, miesiąc 24: 124 mg/dL)
• -45% w grupie 10 do <14 lat (wartość wyjściowa: 234 mg/dL, miesiąc 24: 124 mg/dL)
• -35% w grupie 14 do <18 lat (wartość wyjściowa: 241 mg/dL, miesiąc 24: 153 mg/dL)

Rozuwastatyna w dawkach 5 mg, 10 mg i 20 mg spowodowała również statystycznie istotne średnie zmiany od wartości wyjściowych dla następujących drugorzędowych parametrów lipidowych i lipoproteinowych: HDL-C, cholesterolu całkowitego, nie-HDL-C, stosunku LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Wszystkie te zmiany miały kierunek wskazujący na poprawę profilu lipidowego i utrzymywały się przez ponad 2 lata.

Po 24 miesiącach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, BMI ani dojrzewanie płciowe.<sup data-drug="Rosuvastatin MSN" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatynę badano także w 2-letnim otwartym badaniu z próbkowaniem do osiągnięcia celu u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców i 110 dziewczynek, stadium Tannera < II-V). Dawka początkowa dla wszystkich pacjentów wynosiła 5 mg rozuwastatyny raz na dobę. Pacjenci w wieku od 6 do 9 lat (n = 64) mogli przyjmować maksymalne dawki 10 mg raz na dobę i pacjenci w wieku od 10 do 17 lat (n = 134) do maksymalnej dawki 20 mg raz na dobę. […] Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie zmniejszenie LS od wartości wyjściowej w LDL-C wyniosło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dL, miesiąc 24: 133 mg/dL). Dla każdej grupy wiekowej średnia wartość LS dla obniżenia wartości wyjściowych dla LDL-C wynosiła -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dL, miesiąc 24: 124 mg/dL), -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dL, 124 mg/dL) i -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dL, miesiąc 24: 153 mg/dL) odpowiednio w 6 do < 10, 10 do < 14 i 14 do 15

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci

Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, wieloośrodkowe badanie kliniczne z grupą otrzymującą rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę w porównaniu z grupą placebo. Uczestniczyło w nim 14 dzieci i młodzieży (w wieku od 6 do 17 lat) z homozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią. Badanie obejmowało:

• 4-tygodniową dietetyczną fazę wstępną, podczas której pacjenci byli leczeni rozuwastatyną w dawce 10 mg
• Fazę przejściową składającą się z 6-tygodniowego okresu leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg, poprzedzoną lub poprzedzającą 6-tygodniowy okres podawania placebo
• 12-tygodniową fazę podtrzymującą, podczas której wszyscy pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 20 mg

Pacjenci, którzy stosowali ezetymib lub byli poddawani aferezie przed przystąpieniem do badania, kontynuowali te metody leczenia przez cały okres badania.

Po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo zaobserwowano statystycznie istotne (p = 0,005) zmniejszenie stężenia LDL-C o 22,3% (85,4 mg/dL lub 2,2 mmol/L). Odnotowano również statystycznie istotne zmniejszenie zawartości:

• Cholesterolu całkowitego (o 20,1%, p = 0,003)
• Nie-HDL-C (o 22,9%, p = 0,003)
• ApoB (o 17,1%, p = 0,024)

Zauważono także redukcję poziomu TG, stosunku LDL-C/HDL-C, cholesterolu całkowitego/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C i ApoB/ApoA-1 po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną 20 mg w porównaniu z placebo. Zmniejszenie stężenia LDL-C po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg, poprzedzającego 6 tygodniowe leczenie placebo, utrzymywało się przez 12 tygodni ciągłego leczenia. U jednego pacjenta nastąpiło dalsze zmniejszenie LDL-C (o 8,0%), cholesterolu całkowitego (o 6,7%) i nie-HDL-C (o 7,4%) po 6 tygodniach leczenia po zwiększeniu dawki do 40 mg.

Podczas przedłużonego otwartego leczenia u 9 pacjentów otrzymujących rozuwastatynę w dawce 20 mg przez okres do 90 tygodni obniżenie LDL-C utrzymywało się w zakresie od -12,1% do -21,3%.¹⁶

W drugim otwartym badaniu próby z wymuszonym dawkowaniem u 7 badanych dzieci i młodzieży (w wieku od 8 do 17 lat) z homozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C (21,0%), cholesterolu całkowitego (19,2%) oraz nie-HDL-C (21,0%) od wartości wyjściowej po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną 20 mg było zgodne z obserwowanym w wyżej wspomnianym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży z homozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią.¹⁷

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań z rozuwastatyną we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu homozygotycznej rodzinnej hipercholesterolemii, pierwotnej połączonej (mieszanej) dyslipidemii oraz w zapobieganiu incydentom sercowo-naczyniowym.¹⁸