Właściwości farmakodynamiczne
Romilast 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne Romilast (montelukast)

Romilast należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptora leukotrienowego (kod ATC: R03D C03). Substancja czynna leku – montelukast – wykazuje specyficzne działanie ukierunkowane na receptory leukotrienowe w drogach oddechowych, co przekłada się na jego skuteczność w leczeniu astmy oskrzelowej u różnych grup wiekowych pacjentów.¹

Mechanizm działania

Montelukast działa poprzez blokowanie receptorów leukotrienów cysteinylowych (CysLT). Leukotrieny cysteinylowe (LTC4, LTD4, LTE4) należą do grupy eikozanoidów o silnym działaniu prozapalnym, które są uwalniane z różnych komórek układu immunologicznego, w szczególności z komórek tucznych i eozynofili. Te mediatory wiążą się z receptorami CysLT obecnymi w drogach oddechowych człowieka, wywołując szereg niekorzystnych reakcji, takich jak:²

• skurcz oskrzeli
• zwiększone wydzielanie śluzu
• zmiana przepuszczalności naczyń krwionośnych
• napływ eozynofili do dróg oddechowych

Montelukast jest substancją czynną podawaną doustnie o wysokim powinowactwie i selektywności w stosunku do receptora CysLT1, co umożliwia skuteczne blokowanie kaskady reakcji zapalnych w drogach oddechowych.³

Efekty farmakodynamiczne

Badania kliniczne wykazały, że montelukast – nawet w niewielkich dawkach (5 mg) – skutecznie hamuje skurcz oskrzeli wywołany wdychaniem LTD4. Działanie rozszerzające oskrzela pojawia się już w ciągu 2 godzin po doustnym podaniu leku. Co istotne, montelukast nasila efekt rozszerzenia oskrzeli wywołany przez β-agonistów, co wskazuje na komplementarny mechanizm działania obu grup leków.⁴

Montelukast wykazuje kompleksowy wpływ na patofizjologię astmy:

• Hamuje zarówno wczesną, jak i późną fazę skurczu oskrzeli wywołanego prowokacją antygenową
• Zmniejsza liczbę eozynofili we krwi obwodowej u pacjentów dorosłych oraz u dzieci i młodzieży w porównaniu z placebo
• Znacząco redukuje liczbę eozynofili w drogach oddechowych (mierzoną w plwocinie)
• U pacjentów w wieku od 2 do 14 lat oraz u dorosłych prowadzi do klinicznej poprawy kontroli astmy poprzez zmniejszenie liczby eozynofili we krwi obwodowej⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność w populacji pacjentów dorosłych

W badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów, montelukast w dawce 10 mg podawany raz na dobę, w porównaniu z placebo, wykazał znaczącą poprawę parametrów spirometrycznych i klinicznych:⁶

• Poprawę porannej natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV1) o 10,4% w stosunku do wartości początkowej (w grupie placebo tylko 2,7%)
• Zwiększenie porannego szczytowego przepływu wydechowego (PEFR) o 24,5 l/min (vs 3,3 l/min w grupie placebo)
• Znaczące zmniejszenie całkowitego zużycia β-agonisty o 26,1% (vs zwiększenie o 4,6% w grupie placebo)
• Istotne zmniejszenie objawów astmy występujących zarówno w ciągu dnia, jak i w nocy⁷

Montelukast w leczeniu skojarzonym

Badania kliniczne wykazały, że montelukast przynosi dodatkowe korzyści kliniczne przy stosowaniu w skojarzeniu z wziewnymi glikokortykosteroidami. W porównaniu ze stosowaniem samego wziewnego beklometazonu, terapia skojarzona montelukast + beklometazon zapewniła:⁸

• Większą poprawę FEV1 (5,43% vs 1,04% przy stosowaniu samego beklometazonu)
• Większą redukcję zużycia β-agonisty (redukcja o 8,70% vs zwiększenie o 2,64% przy stosowaniu samego beklometazonu)

Porównanie z beklometazonem

W porównawczych badaniach montelukastu i wziewnego beklometazonu (200 μg, dwa razy na dobę przez dozownik ciśnieniowy z komorą inhalacyjną) zaobserwowano:⁹

• Szybszą początkową reakcję na leczenie montelukastem
• Większą średnią skuteczność beklometazonu w 12-tygodniowym okresie obserwacji:
  • Poprawa FEV1: 7,49% dla montelukastu vs 13,3% dla beklometazonu
  • Redukcja zużycia β-agonisty: 28,28% dla montelukastu vs 43,89% dla beklometazonu

Istotną obserwacją jest fakt, że u znaczącego odsetka pacjentów leczonych montelukastem stwierdzono podobną odpowiedź kliniczną jak w przypadku beklometazonu – około 42% pacjentów stosujących montelukast osiągnęło poprawę FEV1 o 11% lub więcej (vs 50% pacjentów leczonych beklometazonem).¹⁰

Skuteczność u dzieci w wieku od 2 do 5 lat

W 12-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem dzieci w wieku od 2 do 5 lat, montelukast w dawce 4 mg raz na dobę wykazał:¹¹

• Poprawę parametrów kontroli astmy niezależnie od jednocześnie stosowanego leczenia kontrolującego (glikokortykosteroidy lub kromoglikan sodowy w postaci wziewnej lub z użyciem nebulizatora)
• Ponad 60% pacjentów w badaniu nie otrzymywało innych leków kontrolujących astmę
• Zmniejszenie nasilenia objawów w ciągu dnia (kaszel, świszczący oddech, trudności w oddychaniu, ograniczenie aktywności fizycznej) oraz w nocy
• Zmniejszenie zużycia β-agonistów i glikokortykosteroidów stosowanych doraźnie przy zaostrzeniach astmy
• Wydłużenie okresów bez objawów astmy w porównaniu z placebo¹²

Warto podkreślić, że działanie lecznicze montelukastu było obserwowane już po podaniu pierwszej dawki.¹³

Wpływ na zaostrzenia astmy u dzieci 2-5 lat

W 12-miesięcznym badaniu kontrolowanym placebo u dzieci w wieku 2-5 lat z astmą łagodną z okresowymi zaostrzeniami, montelukast w dawce 4 mg raz na dobę wykazał:¹⁴

• Znamienne (p≤0,001) zmniejszenie częstości występowania epizodów zaostrzenia (EZ) astmy w ciągu roku: 1,6 EZ w grupie montelukastu vs 2,34 EZ w grupie placebo
• Procentowe zmniejszenie częstości występowania zaostrzeń astmy o 31,9% (95% CI: 16,9-44,1)

Epizod zaostrzenia (EZ) definiowano jako utrzymywanie się przez ≥3 kolejne dni objawów astmy wymagających stosowania β-agonisty lub glikokortykosteroidów (doustnie lub wziewnie) lub hospitalizacji z powodu astmy.¹⁵

Montelukast w astmie sporadycznej

W badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym z udziałem dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat z astmą sporadyczną (bez astmy przewlekłej), montelukast podawano przez 12 miesięcy w dawce 4 mg raz na dobę lub w serii 12-dniowych kursów rozpoczynanych w momencie pojawienia się objawów. Nie zaobserwowano istotnych różnic między grupą leczoną a grupą placebo w zakresie liczby epizodów astmy kończących się napadem, zdefiniowanych jako epizody wymagające:¹⁶

• Nieplanowanej wizyty w gabinecie lekarskim
• Wizyty na oddziale pomocy doraźnej lub hospitalizacji
• Zastosowania kortykosteroidów doustnie, dożylnie lub domięśniowo

Skuteczność u dzieci w wieku od 6 do 14 lat

W 8-tygodniowym badaniu u dzieci w wieku 6-14 lat, montelukast w dawce 5 mg raz na dobę, w porównaniu z placebo, wykazał:¹⁷

• Znaczącą poprawę czynności układu oddechowego:
  • Zwiększenie FEV1 o 8,71% (vs 4,16% w grupie placebo)
  • Zwiększenie porannego PEFR o 27,9 l/min (vs 17,8 l/min w grupie placebo)
• Zmniejszenie zużycia doraźnie podawanego β-agonisty o 11,7% (vs zwiększenie o 8,2% w grupie placebo)

Porównanie z flutykazonem u dzieci 6-14 lat

W 12-miesięcznym badaniu porównującym skuteczność montelukastu i wziewnego flutykazonu w kontroli astmy u dzieci w wieku 6-14 lat z łagodną astmą przewlekłą wykazano, że montelukast nie był gorszy od flutykazonu w zakresie zwiększania odsetka dni, w których nie było konieczne doraźne stosowanie leków przerywających napad astmy (ang. asthma rescue-free days, RFDs).¹⁸

Szczegółowe wyniki porównania montelukastu z flutykazonem:

Napady astmy definiowano jako okresy zaostrzenia wymagające zastosowania steroidów doustnych, nieplanowanej wizyty u lekarza, zgłoszenia się na izbę przyjęć lub hospitalizacji.¹⁹

Wpływ na powysiłkowy skurcz oskrzeli

W 12-tygodniowym badaniu z udziałem dorosłych pacjentów, montelukast wykazał znaczące zmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli:²⁰

• Maksymalne zmniejszenie wartości FEV1: 22,33% w grupie montelukastu vs 32,40% w grupie placebo
• Czas powrotu wskaźnika FEV1 do wartości mieszczących się w granicach 5% FEV1 mierzonego przed wysiłkiem: 44,22 min vs 60,64 min
• Działanie utrzymywało się przez cały 12-tygodniowy okres badania

Podobne efekty zaobserwowano w krótkotrwałym badaniu u dzieci i młodzieży w wieku 6-14 lat:²¹

• Maksymalne zmniejszenie wartości FEV1: 18,27% w grupie montelukastu vs 26,11% w grupie placebo
• Czas powrotu wskaźnika FEV1 do wartości zbliżonych do wyjściowych (w granicach 5% wartości przed wysiłkiem): 17,76 min vs 27,98 min

W obu badaniach działanie oceniano pod koniec okresu między kolejnymi dawkami przy dawkowaniu raz na dobę, co potwierdza utrzymywanie się efektu terapeutycznego przez całą dobę.²²

Skuteczność u pacjentów z nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy

U pacjentów z astmą i współistniejącą nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy, przyjmujących jednocześnie wziewne i/lub doustne glikokortykosteroidy, leczenie montelukastem, w porównaniu z placebo, spowodowało:²³

• Znaczącą poprawę kontroli astmy – zwiększenie FEV1 o 8,55% (w grupie placebo spadek o 1,74%)
• Zmniejszenie całkowitego zużycia β-agonisty o 27,78% (w grupie placebo zwiększenie o 2,09%)

Wyniki te wskazują na szczególną skuteczność montelukastu w leczeniu astmy u pacjentów z nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy, która stanowi jeden z podtypów astmy trudnej do leczenia.²⁴