Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące montelukastu oparte są na szeregu badań toksykologicznych, reprodukcyjnych, mutagennych i rakotwórczych przeprowadzonych na zwierzętach laboratoryjnych. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje na temat bezpieczeństwa przedklinicznego leku Romilast.

Toksyczność ogólna

W badaniach toksykologicznych przeprowadzonych na zwierzętach laboratoryjnych zaobserwowano nieznaczne, przemijające zmiany parametrów biochemicznych w surowicy krwi. Wśród tych zmian odnotowano wahania aktywności aminotransferazy alaninowej, stężenia glukozy, fosforu oraz triglicerydów. Zmiany te wystąpiły przy narażeniu ogólnoustrojowym przekraczającym 17-krotnie ekspozycję uzyskiwaną po zastosowaniu dawki klinicznej u ludzi.¹

Główne objawy toksycznego działania montelukastu u zwierząt obejmowały:

• Zwiększone wydzielanie śliny – objaw związany z wpływem substancji na układ trawienny
• Objawy żołądkowo-jelitowe – manifestujące się zmianami w funkcjonowaniu przewodu pokarmowego
• Luźne stolce – wskazujące na zaburzenia perystaltyki jelit
• Zaburzenia równowagi elektrolitowej – mogące wpływać na funkcjonowanie układów narządów

Wymienione objawy toksyczności wystąpiły po podaniu dawek powodujących ponad 17-krotnie większe narażenie ogólnoustrojowe w porównaniu z ekspozycją uzyskiwaną po zastosowaniu dawki klinicznej u ludzi.²

W badaniach na małpach działania niepożądane zaobserwowano po zastosowaniu znacznie wyższych dawek, wynoszących 150 mg/kg masy ciała na dobę. Dawki te powodowały narażenie ogólnoustrojowe ponad 232-krotnie większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej u ludzi.³

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej po jednorazowym doustnym podaniu montelukastu sodowego myszom i szczurom w maksymalnej badanej dawce wynoszącej 5000 mg/kg masy ciała nie odnotowano przypadków zgonu. Dawka ta odpowiada 15 000 mg/m² powierzchni ciała u myszy i 30 000 mg/m² powierzchni ciała u szczurów, co stanowi wartość 25 000 razy większą od zalecanej dobowej dawki u dorosłych pacjentów (przy założeniu masy ciała dorosłego pacjenta wynoszącej 50 kg).⁴

Wpływ na rozrodczość i rozwój

W badaniach prowadzonych na zwierzętach laboratoryjnych montelukast nie wykazywał negatywnego wpływu na płodność ani na zdolność do rozrodu podczas stosowania w dawkach powodujących ponad 24-krotnie większe narażenie ogólnoustrojowe niż po zastosowaniu dawki klinicznej u ludzi.⁵

Jednakże w badaniu płodności samic szczura, którym podawano montelukast w wysokiej dawce 200 mg/kg masy ciała na dobę (narażenie ogólnoustrojowe ponad 69-krotnie większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej), zaobserwowano nieznaczne zmniejszenie masy ciała potomstwa.⁶

W badaniach teratogenności przeprowadzonych na królikach stwierdzono częstsze występowanie niepełnego kostnienia w porównaniu z równoległą grupą kontrolną zwierząt. Efekt ten zaobserwowano przy narażeniu ogólnoustrojowym ponad 24-krotnie większym niż po zastosowaniu dawki klinicznej u ludzi. W analogicznych badaniach na szczurach nie odnotowano żadnych nieprawidłowości rozwojowych.⁷

Badania wykazały, że montelukast przenika przez barierę łożyskową i do mleka zwierząt, co ma istotne znaczenie przy ocenie bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet w ciąży i karmiących piersią.⁸

Fototoksyczność

W badaniach fototoksyczności stwierdzono, że montelukast w dawkach do 500 mg/kg masy ciała na dobę (narażenie ogólnoustrojowe w przybliżeniu ponad 200-krotnie większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej) nie wykazywał działania fototoksycznego u myszy podczas naświetlania promieniowaniem UVA, UVB lub światłem widzialnym.⁹

Mutagenność i rakotwórczość

Przeprowadzone badania genotoksyczności i kancerogenności wykazały, że montelukast:

• Nie wykazywał działania mutagennego w testach in vitro i in vivo
• Nie wykazywał działania rakotwórczego u gryzoni

Wyniki te wskazują na brak potencjału genotoksycznego i kancerogennego montelukastu w badaniach przedklinicznych.¹⁰

Porównanie narażenia ogólnoustrojowego w badaniach przedklinicznych i dawkach klinicznych