Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu

Rivaroxaban Polpharma 2,5 mg jest lekiem o dobrze określonym profilu farmakokinetycznym, który charakteryzuje się przewidywalnym zachowaniem w organizmie. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych rywaroksabanu, z uwzględnieniem różnych aspektów, które mają istotne znaczenie kliniczne.¹

Wchłanianie

Rywaroksaban charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w ciągu 2-4 godzin po przyjęciu tabletki. Lek wykazuje prawie całkowite wchłanianie, a jego biodostępność po podaniu doustnym jest wysoka i wynosi 80-100% dla dawki 2,5 mg, niezależnie od przyjmowania pokarmu. Obecność pokarmu nie wpływa istotnie na parametry farmakokinetyczne (AUC i Cmax) dla dawki 2,5 mg, co pozwala na stosowanie leku z posiłkiem lub bez.²

Farmakokinetyka rywaroksabanu wykazuje niemal liniową charakterystykę w zakresie dawek do około 15 mg raz na dobę. Przy wyższych dawkach obserwuje się zmniejszoną biodostępność i wchłanianie ograniczane uwalnianiem, co jest bardziej wyraźne na czczo niż po posiłku. Zmienność osobnicza w zakresie parametrów farmakokinetycznych jest umiarkowana i wynosi od 30% do 40%.³

Miejsce uwalniania rywaroksabanu w przewodzie pokarmowym ma istotne znaczenie dla jego wchłaniania. Zaobserwowano zmniejszenie AUC i Cmax odpowiednio o 29% i 56% w przypadku uwalniania granulatu leku w proksymalnym odcinku jelita cienkiego w porównaniu z tabletką. Ekspozycja ulega dalszemu zmniejszeniu, gdy lek jest uwalniany w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej. Z tego względu podawanie rywaroksabanu dystalnie od żołądka powinno być unikane, ponieważ może to skutkować zmniejszonym wchłanianiem i ekspozycją na lek.⁴

Badania wykazały, że biodostępność rywaroksabanu w dawce 20 mg podawanego w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej z przecierem jabłkowym lub w formie zawiesiny wodnej podawanej przez zgłębnik żołądkowy jest porównywalna z całą tabletką. Ze względu na proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny, wyniki te można odnieść również do mniejszych dawek rywaroksabanu, w tym dawki 2,5 mg.⁵

Dystrybucja

Rywaroksaban w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, osiągając poziom wiązania z białkami wynoszący od 92% do 95%. Głównym białkiem wiążącym jest albumina. Objętość dystrybucji jest określana jako umiarkowana, a wartość objętości dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów.⁶

Metabolizm i eliminacja

Metabolizm i eliminacja rywaroksabanu przebiegają wieloma drogami. Około 2/3 podanej dawki leku podlega przemianom metabolicznym, z czego połowa jest wydalana przez nerki, a druga połowa przez przewód pokarmowy z kałem. Pozostała 1/3 dawki jest wydalana przez nerki w postaci niezmienionej, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe.⁷

Rywaroksaban metabolizowany jest głównie przez enzymy cytochromu P450, w tym CYP3A4 i CYP2J2, a także w przemianach niezależnych od CYP. Główne szlaki biotransformacji obejmują oksydacyjny rozkład części morfolinonowej oraz hydrolizę wiązań amidowych. Badania in vitro wskazują, że rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-glikoproteiny (P-gp) oraz białka Bcrp (ang. Breast cancer resistance protein).⁸

W osoczu dominującą formą jest niezmieniony rywaroksaban – nie występuje ani główny, ani aktywny krążący metabolit. Klirens ogólnoustrojowy leku wynosi około 10 l/h, co pozwala klasyfikować rywaroksaban jako substancję o małym klirensie. Po dożylnym podaniu dawki 1 mg, okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny. Po podaniu doustnym eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania, a końcowy okres półtrwania wynosi od 5 do 9 godzin u osób młodych oraz od 11 do 13 godzin u osób w podeszłym wieku.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Wpływ płci

W badaniach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej, co wskazuje na brak konieczności dostosowywania dawki w zależności od płci.¹⁰

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się zwiększone stężenie rywaroksabanu w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi. Średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) są około 1,5-krotnie większe, co wynika głównie ze zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu u osób starszych. Pomimo tych zmian, modyfikacja dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczna.¹¹

Wpływ masy ciała

Ekstremalne wartości masy ciała (poniżej 50 kg lub powyżej 120 kg) mają jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu, powodując zmiany mniejsze niż 25%. Z tego względu nie ma konieczności modyfikacji dawkowania w zależności od masy ciała pacjenta.<sup data-drug="Rivaroxaban Polpharma" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dla skrajnych wartości masy ciała (120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma potrzeby zmiany dawkowania.”>12

Różnice etniczne

W badaniach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic we właściwościach rywaroksabanu pomiędzy pacjentami należącymi do różnych grup etnicznych, w tym rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej czy chińskiej.¹³

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę rywaroksabanu zależy od stopnia nasilenia tych zaburzeń:

• U pacjentów z marskością wątroby i łagodnym zaburzeniem jej czynności (stopień A wg klasyfikacji Child Pugh) stwierdzono jedynie niewielkie zmiany w parametrach farmakokinetycznych (średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC), porównywalne do wartości u osób zdrowych.¹⁴
• U pacjentów z marskością wątroby i umiarkowanym zaburzeniem jej czynności (stopień B wg klasyfikacji Child Pugh) stwierdzono znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu w porównaniu do zdrowych ochotników. Wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była 2,6-krotnie większa.¹⁵
• U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby obserwowano również zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki, podobnie jak u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek.¹⁶

W aspekcie farmakodynamicznym, u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby zahamowanie aktywności czynnika Xa było 2,6-krotnie silniejsze, a PT był 2,1-krotnie bardziej wydłużony w porównaniu do osób zdrowych. Pacjenci ci wykazywali większą podatność na działanie rywaroksabanu, co objawiało się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD pomiędzy stężeniem a PT.¹⁷

Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C według klasyfikacji Child Pugh.¹⁸

Zaburzenia czynności nerek

Ekspozycja na rywaroksaban wzrasta wraz ze stopniem zaburzenia czynności nerek, co stwierdzono na podstawie oznaczeń klirensu kreatyniny. U pacjentów z różnym stopniem zaburzenia czynności nerek obserwowano następujące zmiany:

Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza, rywaroksaban nie podlega dializie. Nie zaleca się stosowania tego leku u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 15 ml/min. U pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 ml/min należy zachować ostrożność podczas stosowania Rivaroxaban Polpharma.<sup data-drug="Rivaroxaban Polpharma" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Zwiększenie ekspozycji na rywaroksaban było skorelowane ze stopniem zaburzenia czynności nerek, co stwierdzono na podstawie oznaczeń klirensu kreatyniny. U pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 50-80 ml/min), umiarkowanym (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) oraz ciężkim (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) zaburzeniem czynności nerek, stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC) były zwiększone odpowiednio 1,4-; 1,5- oraz 1,6-krotnie. Odpowiednio do wzrostów tych wartości, działanie farmakodynamiczne było silniej wyrażone. U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym oraz ciężkim zaburzeniem czynności nerek, ogólne zahamowanie aktywności czynnika Xa było odpowiednio 1,5-; 1,9-; i 2-krotnie silniejsze w porównaniu do zdrowych ochotników; podobnie jak odpowiednio 1,3-; 2,2- i 2,4-krotnie bardziej wydłużony był PT. […] Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi nie należy spodziewać się, że rywaroksaban będzie podlegał dializie. Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny 19

Dane farmakokinetyczne u pacjentów

U pacjentów przyjmujących rywaroksaban w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę w profilaktyce zdarzeń zakrzepowych na podłożu miażdżycowym u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW), średnia geometryczna stężenia leku (90% przedział ufności) wynosiła:

• 47 (13-123) µg/l – 2-4 godziny po podaniu (odpowiadające maksymalnemu stężeniu w przedziale dawki)
• 9,2 (4,4-18) µg/l – około 12 godzin po podaniu (odpowiadające minimalnemu stężeniu w przedziale dawki)

Dane te potwierdzają przewidywalny profil farmakokinetyczny rywaroksabanu w dawce 2,5 mg u pacjentów stosujących lek we wskazaniu profilaktycznym.²⁰

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna (PK/PD) pomiędzy stężeniem rywaroksabanu w osoczu a kilkoma punktami końcowymi farmakodynamicznymi (PD) została dokładnie przebadana w szerokim zakresie dawek (5-30 mg dwa razy na dobę). Główne ustalenia obejmują:

• Zależność między stężeniem rywaroksabanu a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisuje model Emax (model maksymalnego efektu)
• Dla czasu protrombinowego (PT) lepszy okazał się model odcięcia liniowego
• W zależności od odczynnika użytego do określenia PT, obserwowano znaczące różnice w nachyleniu krzywej
• Przy zastosowaniu odczynnika Neoplastin, początkowy PT wynosił 13 sekund, a nachylenie krzywej około 3-4 sekundy/(100 µg/l)

Analizy zależności farmakokinetyczno-farmakodynamicznych z badań fazy II i III potwierdziły wyniki uzyskane u zdrowych ochotników, co świadczy o spójności profilu działania rywaroksabanu w różnych populacjach pacjentów.²¹

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność rywaroksabanu u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat nie zostały ustalone we wskazaniach dotyczących ostrego zespołu wieńcowego (OZW) oraz choroby wieńcowej/choroby tętnic obwodowych (CAD/PAD). Z tego względu nie są dostępne dane farmakokinetyczne dla tych grup pacjentów.²²