Interakcje leku
Rivaroxaban Medreg 10 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Rywaroksaban, jako substancja aktywna produktu leczniczego Rivaroxaban Medreg, podlega licznym interakcjom z innymi lekami, które mogą istotnie wpływać na jego skuteczność i bezpieczeństwo stosowania. Mechanizmy interakcji wynikają głównie z wpływu na metabolizm rywaroksabanu przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) oraz transport przez glikoproteinę P (P-gp).¹

Inhibitory CYP3A4 oraz glikoproteiny P

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P może prowadzić do znaczącego zwiększenia stężenia rywaroksabanu w osoczu, co wiąże się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. Szczególną uwagę należy zwrócić na następujące interakcje:²

• Ketokonazol (400 mg raz na dobę) zwiększa średnie AUC rywaroksabanu 2,6-krotnie oraz Cmax 1,7-krotnie³
• Rytonawir (600 mg 2 razy na dobę) zwiększa średnie AUC rywaroksabanu 2,5-krotnie oraz Cmax 1,6-krotnie⁴

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Rivaroxaban Medreg u pacjentów jednocześnie przyjmujących leki przeciwgrzybicze z grupy pochodnych azolowych o działaniu ogólnoustrojowym (ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol) oraz inhibitory proteazy HIV. Wszystkie te substancje czynne są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P.⁵

Substancje o umiarkowanym działaniu hamującym CYP3A4 i/lub glikoproteinę P również zwiększają stężenie rywaroksabanu, jednak w mniejszym stopniu:

• Klarytromycyna (500 mg dwa razy na dobę) – silny inhibitor CYP3A4 i umiarkowany inhibitor glikoproteiny P – zwiększa średnie AUC rywaroksabanu 1,5-krotnie oraz Cmax 1,4-krotnie⁶
• Erytromycyna (500 mg trzy razy na dobę) – umiarkowany inhibitor CYP3A4 i glikoproteiny P – zwiększa średnie AUC oraz Cmax rywaroksabanu 1,3-krotnie⁷
• Flukonazol (400 mg raz na dobę) – umiarkowany inhibitor CYP3A4 – zwiększa średnie AUC rywaroksabanu 1,4-krotnie oraz Cmax 1,3-krotnie⁸

Należy podkreślić, że powyższe interakcje mogą być klinicznie nieistotne u większości pacjentów, ale potencjalnie istotne u pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia, zwłaszcza z zaburzeniami czynności nerek.⁹

Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z zaburzeniami czynności nerek przyjmujących erytromycynę:

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek erytromycyna zwiększa średnie AUC rywaroksabanu 1,8-krotnie i Cmax 1,6-krotnie¹⁰
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek erytromycyna zwiększa średnie AUC rywaroksabanu 2,0-krotnie i Cmax 1,6-krotnie¹¹

Należy unikać jednoczesnego stosowania dronedaronu z rywaroksabanem ze względu na ograniczone dane kliniczne dotyczące tej interakcji.¹²

Inne leki przeciwzakrzepowe

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi może zwiększać ryzyko krwawienia i wymaga zachowania szczególnej ostrożności.¹³

Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (40 mg, pojedyncza dawka) oraz rywaroksabanu (10 mg, pojedyncza dawka) obserwowano addytywne działanie hamujące aktywność czynnika Xa, bez dodatkowego wpływu na czasy krzepnięcia (PT, APTT). Enoksaparyna nie wpływała na farmakokinetykę rywaroksabanu.¹⁴

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i inhibitory agregacji płytek krwi

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z NLPZ oraz inhibitorami agregacji płytek krwi wymaga szczególnej ostrożności ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia.¹⁵

W badaniach klinicznych stwierdzono:

• Po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu (15 mg) i naproksenu (500 mg) nie obserwowano istotnego klinicznie wydłużenia czasu krwawienia, choć u niektórych pacjentów może dojść do nasilonych działań farmakodynamicznych¹⁶
• Po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu i kwasu acetylosalicylowego (500 mg) nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych¹⁷
• Klopidogrel (300 mg dawka nasycająca, następnie 75 mg dawka podtrzymująca) nie powodował interakcji farmakokinetycznej z rywaroksabanem (15 mg), ale u niektórych pacjentów obserwowano znaczące wydłużenie czasu krwawienia¹⁸

Interakcje z lekami z grupy SSRI/SNRI

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) oraz inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) zwiększają ryzyko krwawienia u pacjentów przyjmujących rywaroksaban ze względu na ich wpływ na płytki krwi. W badaniach klinicznych obserwowano wyższy odsetek poważnych i innych niż poważne klinicznie istotnych krwawień podczas jednoczesnego stosowania tych leków z rywaroksabanem.¹⁹

Interakcje z warfaryną

Zmiany leczenia między warfaryną (INR 2,0-3,0) a rywaroksabanem (20 mg) lub odwrotnie, powodują zwiększenie czasu protrombinowego/INR (Neoplastin) w sposób więcej niż addytywny (obserwowano indywidualne wartości INR do 12). Wpływ na APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i endogenny potencjał trombiny był natomiast addytywny.²⁰

Podczas zmiany leczenia z warfaryny na rywaroksaban zaleca się, aby do oceny działania farmakodynamicznego rywaroksabanu wykorzystać oznaczenie aktywności anty-Xa, PiCT i HepTest, ponieważ warfaryna nie wpływa na te badania. Od czwartego dnia po ostatniej dawce warfaryny wszystkie wyniki badań (PT, APTT, hamowanie czynnika Xa i ETP) będą odzwierciedlały wyłącznie działanie rywaroksabanu.²¹

Z kolei podczas zmiany leczenia z rywaroksabanu na warfarynę, do oceny działania farmakodynamicznego warfaryny można wykorzystać pomiar INR przy Ctrough rywaroksabanu (24 godziny po ostatnim przyjęciu rywaroksabanu), ponieważ rywaroksaban ma minimalny wpływ na to badanie w tym punkcie czasowym.²²

Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej między warfaryną a rywaroksabanem.²³

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 może prowadzić do istotnego zmniejszenia stężenia rywaroksabanu w osoczu krwi, co wiąże się z ryzykiem zmniejszenia skuteczności terapeutycznej.

• Ryfampicyna (silny induktor CYP3A4) prowadzi do zmniejszenia średniego AUC rywaroksabanu o około 50%, czemu towarzyszy zmniejszenie jego działania farmakodynamicznego²⁴
• Inne silne induktory CYP3A4, takie jak fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum), mogą również prowadzić do zmniejszenia stężenia rywaroksabanu w osoczu krwi²⁵

Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 z rywaroksabanem, chyba że pacjent jest ściśle monitorowany pod kątem objawów zakrzepicy.²⁶

Inne leki i interakcje

Nie stwierdzono żadnych farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych interakcji o znaczeniu klinicznym po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu z następującymi lekami:²⁷

• Midazolam (substrat CYP3A4)
• Digoksyna (substrat glikoproteiny P)
• Atorwastatyna (substrat CYP3A4 i glikoproteiny P)
• Omeprazol (inhibitor pompy protonowej)

Warto zaznaczyć, że rywaroksaban ani nie hamuje, ani nie indukuje żadnej z głównych izoform CYP, takich jak CYP3A4.²⁸

Nie stwierdzono również klinicznie istotnych interakcji rywaroksabanu z pokarmem.²⁹

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Rywaroksaban, zgodnie z oczekiwaniami wynikającymi z mechanizmu jego działania, wpływa na wyniki badań układu krzepnięcia, takich jak PT, APTT oraz HepTest.³⁰

Interakcje rywaroksabanu z alkoholem

Interakcje rywaroksabanu z alkoholem etylowym nie zostały szczegółowo przebadane w kontrolowanych badaniach klinicznych. Niemniej jednak, ze względu na profil farmakologiczny rywaroksabanu oraz ogólne zasady stosowania leków przeciwzakrzepowych, należy zwrócić uwagę na potencjalne ryzyko wynikające z jednoczesnego spożywania alkoholu.

Alkohol, szczególnie spożywany w dużych ilościach, może wpływać na funkcję wątroby i metabolizm leków, w tym rywaroksabanu. Może to teoretycznie prowadzić do zmian w stężeniu leku we krwi, choć brak jest bezpośrednich dowodów na istotną interakcję farmakokinetyczną.

Ponadto, alkohol może zwiększać ryzyko krwawienia poprzez:³¹

• Bezpośredni efekt antyagregacyjny na płytki krwi
• Uszkadzający wpływ na błonę śluzową przewodu pokarmowego
• Zwiększone ryzyko urazów wskutek zaburzeń koordynacji

W związku z powyższym, pacjenci przyjmujący rywaroksaban powinni zachować szczególną ostrożność przy spożywaniu alkoholu. Zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu, zwłaszcza unikanie jego dużych ilości. Pacjenci z grup podwyższonego ryzyka krwawienia powinni być szczególnie poinformowani o potencjalnym ryzyku związanym z jednoczesnym spożywaniem alkoholu podczas terapii rywaroksabanem.

Tabela interakcji lekowych rywaroksabanu