Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu

Rywaroksaban jest doustnym bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa, którego właściwości farmakokinetyczne charakteryzują się przewidywalnym profilem wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji. Dokładne zrozumienie tych parametrów jest kluczowe dla optymalnego stosowania leku u różnych grup pacjentów.¹

Wchłanianie

Rywaroksaban charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) w czasie od 2 do 4 godzin po doustnym podaniu tabletki. Proces wchłaniania po podaniu doustnym jest niemal całkowity, a biodostępność bardzo wysoka – wynosi 80-100% dla dawki 10 mg, niezależnie od przyjmowania na czczo lub z posiłkiem. Istotne jest, że przyjmowanie rywaroksabanu w dawce 10 mg z pokarmem nie wpływa na parametry farmakokinetyczne takie jak AUC (pole pod krzywą stężenia leku w czasie) ani Cmax.²

Farmakokinetyka rywaroksabanu wykazuje charakter prawie liniowy w zakresie dawek do około 15 mg raz na dobę. Przy większych dawkach obserwuje się wchłanianie ograniczane uwalnianiem, co skutkuje zmniejszoną biodostępnością i współczynnikiem wchłaniania wraz ze zwiększaniem dawki. Zjawisko to jest bardziej wyraźne w stanie na czczo niż po posiłku.³

Wpływ miejsca uwalniania leku na wchłanianie

Wchłanianie rywaroksabanu istotnie zależy od miejsca jego uwalniania w przewodzie pokarmowym. Zaobserwowano zmniejszenie AUC o 29% i Cmax o 56% w porównaniu z tabletką, gdy granulat rywaroksabanu był uwalniany w proksymalnym odcinku jelita cienkiego. Ekspozycja na lek ulega dalszemu zmniejszeniu przy uwalnianiu w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej. Z tego powodu nie zaleca się podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, gdyż może to prowadzić do istotnego zmniejszenia wchłaniania i ekspozycji na lek.⁴

Alternatywne formy podania

Badania wykazały, że biodostępność (AUC i Cmax) 20 mg rywaroksabanu podanego w formie rozgniecionej tabletki wymieszanej z przecierem jabłkowym lub jako wodna zawiesina przez zgłębnik żołądkowy (z następującym po tym płynnym posiłkiem) jest porównywalna z biodostępnością całej tabletki. Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny rywaroksabanu, wyniki te prawdopodobnie mają zastosowanie również do mniejszych dawek leku.⁵

Zmienność farmakokinetyki

Zmienność farmakokinetyki rywaroksabanu jest umiarkowana, ze zmiennością osobniczą (CV%) wynoszącą od 30% do 40%. Wyjątek stanowi okres okołooperacyjny (dzień zabiegu chirurgicznego i dzień następny), kiedy zmienność w wartościach ekspozycji jest znacznie wyższa i osiąga 70%.⁶

Dystrybucja

Rywaroksaban w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, osiągając poziom wiązania 92-95%, głównie z albuminami. Objętość dystrybucji jest umiarkowana, a objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów.⁷

Metabolizm i eliminacja

Rywaroksaban podlega złożonym procesom metabolicznym i eliminacji. Około 2/3 podanej dawki podlega przemianom metabolicznym, z czego połowa jest wydalana przez nerki, a druga połowa z kałem. Pozostała 1/3 dawki jest wydalana przez nerki w postaci niezmienionego związku, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe.⁸

Szlaki metaboliczne

Metabolizm rywaroksabanu zachodzi za pośrednictwem:

• enzymów cytochromu P450, głównie CYP3A4 i CYP2J2
• przemian niezależnych od CYP

Główne mechanizmy biotransformacji obejmują oksydacyjny rozkład części morfolinonowej oraz hydrolizę wiązań amidowych. Badania in vitro wykazały, że rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz białka Bcrp (ang. breast cancer resistance protein).⁹

W osoczu ludzkim rywaroksaban w niezmienionej postaci jest najważniejszym związkiem, przy czym nie stwierdzono obecności ani głównego ani aktywnego metabolitu krążącego we krwi.¹⁰

Parametry klirensu i okresu półtrwania

Klirens ogólnoustrojowy rywaroksabanu wynosi około 10 L/h, co klasyfikuje go jako substancję o małym klirensie. Po dożylnym podaniu dawki 1 mg okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny. Po doustnym podaniu eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania, a okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi:

• 5-9 godzin u młodych osób
• 11-13 godzin u osób w podeszłym wieku

Ta różnica wynika głównie ze zmniejszonego klirensu nerkowego i ogólnoustrojowego u osób starszych.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Wpływ płci

Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych rywaroksabanu pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej.¹²

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się wyższe stężenia rywaroksabanu w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi. Średnie wartości AUC są około 1,5-krotnie wyższe, głównie z powodu zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Pomimo tych różnic, nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania u osób starszych.¹³

Wpływ masy ciała

Ekstremalne wartości masy ciała (<50 kg lub >120 kg) mają jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Z tego powodu nie ma konieczności modyfikacji dawkowania ze względu na masę ciała.<sup data-drug="Rivaroxaban Medreg" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dla skrajnych wartości masy ciała (120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma potrzeby zmiany dawkowania.”>14

Różnice etniczne

Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w zakresie właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych rywaroksabanu pomiędzy pacjentami należącymi do różnych grup etnicznych. Badania obejmowały pacjentów rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej i chińskiej.¹⁵

Wpływ zaburzeń czynności narządów na farmakokinetykę

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę rywaroksabanu zależy od stopnia tych zaburzeń:

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki, podobnie jak u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Ci pacjenci byli również bardziej podatni na działanie rywaroksabanu, co objawiało się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD (farmakokinetyczno/farmakodynamicznej) pomiędzy stężeniem i PT.¹⁶

Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby przebiegającą z koagulopatią i istotnym klinicznie ryzykiem krwawienia, w tym u pacjentów z marskością wątroby w stopniu B i C według klasyfikacji Child Pugh.¹⁷

Zaburzenia czynności nerek

Ekspozycja na rywaroksaban zwiększa się wraz ze stopniem upośledzenia czynności nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC) były zwiększone:

Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi (92-95%) nie należy spodziewać się, że rywaroksaban będzie podlegał dializie.¹⁸

Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 mL/min. Należy zachować ostrożność stosując lek u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 mL/min.<sup data-drug="Rivaroxaban Medreg" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny 19

Dane farmakokinetyczne u pacjentów

U pacjentów przyjmujących rywaroksaban w dawce 10 mg raz na dobę w profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, stężenia leku w osoczu wynosiły:

• w 2-4 godziny po podaniu (stężenie maksymalne): 101 (7-273) μg/L (średnia geometryczna, 90% przedział ufności)
• około 24 godziny po podaniu (stężenie minimalne): 14 (4-51) μg/L (średnia geometryczna, 90% przedział ufności)

Wartości te odzwierciedlają w przybliżeniu maksymalne i minimalne stężenia w przedziale dawkowania.²⁰

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna (PK/PD) pomiędzy stężeniem rywaroksabanu w osoczu a kilkoma parametrami farmakodynamicznymi (hamowanie czynnika Xa, PT, APTT, HepTest) była oceniana w szerokim zakresie dawek (5-30 mg stosowane dwa razy na dobę). Zależność między stężeniem rywaroksabanu a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisywał model Emax, natomiast dla PT bardziej odpowiedni był model odcięcia liniowego.²¹

Istotne różnice w nachyleniu krzywej zależności PT od stężenia rywaroksabanu obserwowano w zależności od zastosowanego odczynnika. Przy użyciu odczynnika Neoplastin wyjściowy PT wynosił około 13 sekund, a nachylenie krzywej oscylowało w granicach 3-4 s/(100 μg/L).²²

Warto zauważyć, że wyniki analiz PK/PD z badań fazy II i III były zgodne z rezultatami uzyskanymi u zdrowych ochotników. U pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym obserwowano zmienione wyjściowe wartości aktywności czynnika Xa i PT w związku z zabiegiem, co przejawiało się w różnicach stopnia nachylenia krzywej zależności stężenia od PT pomiędzy dniem po zabiegu chirurgicznym a stanem równowagi.²³

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności rywaroksabanu w dawce 10 mg we wskazaniu profilaktyki pierwotnej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat.²⁴