Właściwości farmakokinetyczne
Rivanoptim 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu

Procesy wchłaniania

Rywaroksaban charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (Cmₐₓ) w ciągu 2-4 godzin po przyjęciu tabletki. Proces wchłaniania leku jest niemal całkowity, a jego biodostępność po podaniu doustnym jest wysoka (80-100%) dla dawki 2,5 mg oraz 10 mg, niezależnie od tego, czy lek przyjmowany jest na czczo, czy z posiłkiem. Przyjmowanie rywaroksabanu w dawce 2,5 mg i 10 mg z pokarmem nie wpływa na parametry farmakokinetyczne w postaci AUC i Cmₐₓ, dlatego tabletki w tych dawkach można stosować niezależnie od posiłków.¹

Farmakokinetyka rywaroksabanu wykazuje prawie liniową charakterystykę w zakresie dawek do około 15 mg podawanych raz na dobę. Przy większych dawkach obserwuje się zjawisko wchłaniania ograniczanego uwalnianiem, co skutkuje zmniejszoną biodostępnością i obniżonym współczynnikiem wchłaniania wraz ze zwiększaniem dawki. Efekt ten jest bardziej zauważalny podczas przyjmowania leku na czczo niż po posiłku. Zmienność farmakokinetyki rywaroksabanu można określić jako umiarkowaną, ze zmiennością osobniczą (CV%) wynoszącą od 30% do 40%.²

Istotnym aspektem farmakokinetyki rywaroksabanu jest zależność wchłaniania od miejsca uwalniania leku w przewodzie pokarmowym. Badania wykazały 29% i 56% zmniejszenie odpowiednio AUC i Cmₐₓ w porównaniu z tabletką, gdy granulat rywaroksabanu uwalniany był w proksymalnym odcinku jelita cienkiego. Ekspozycja na lek ulega dalszemu zmniejszeniu, gdy uwalniany jest on w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej. Z tego powodu zaleca się unikanie podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, gdyż może to prowadzić do istotnie zmniejszonego wchłaniania i niższej ekspozycji na substancję czynną.³

Przeprowadzone badania wykazały, że dostępność biologiczna rywaroksabanu w dawce 20 mg podawanego w formie rozgniecionej tabletki wymieszanej z przecierem jabłkowym lub jako wodna zawiesina podawana przez zgłębnik żołądkowy (z następczym płynnym posiłkiem) była porównywalna z biodostępnością całej tabletki. Zważywszy na przewidywalny, proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny rywaroksabanu, wyniki te można najprawdopodobniej ekstrapolować na mniejsze dawki leku.⁴

Dystrybucja leku

Rywaroksaban charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, sięgającym 92-95%, z czego główną frakcję stanowią albuminy. Objętość dystrybucji leku określana jest jako umiarkowana, a objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów.⁵

Metabolizm i eliminacja

Procesy metaboliczne rywaroksabanu obejmują przemianę około 2/3 podanej dawki, z czego połowa jest wydalana przez nerki, a druga połowa z kałem. Pozostała 1/3 dawki jest wydalana w postaci niezmienionego związku przez nerki, głównie w mechanizmie aktywnego wydzielania nerkowego.⁶

Metabolizm rywaroksabanu zachodzi za pośrednictwem enzymów cytochromu P450, głównie CYP3A4 i CYP2J2, oraz w drodze przemian niezależnych od układu CYP. Główne szlaki biotransformacji obejmują oksydacyjny rozkład części morfolinonowej oraz hydrolizę wiązań amidowych. Badania in vitro wykazały, że rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) i Bcrp (ang. Breast cancer resistance protein).⁷

W osoczu krwi człowieka rywaroksaban w formie niezmienionej jest najważniejszym związkiem; nie stwierdzono obecności głównego ani aktywnego metabolitu krążącego. Klirens ogólnoustrojowy rywaroksabanu wynosi około 10 L/h, co pozwala zaklasyfikować go jako substancję o małym klirensie. Po dożylnym podaniu dawki 1 mg, okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny. W przypadku podania doustnego, eliminacja jest limitowana szybkością wchłaniania. Eliminacja rywaroksabanu z osocza następuje z końcowym okresem półtrwania wynoszącym 5-9 godzin u osób młodych oraz 11-13 godzin u osób w podeszłym wieku.⁸

Parametry farmakokinetyczne w szczególnych populacjach

Zróżnicowanie ze względu na płeć

Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych rywaroksabanu pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej, co wskazuje na brak konieczności różnicowania dawkowania leku w zależności od płci.⁹

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku stwierdzono większe stężenia rywaroksabanu w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi. Średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) były około 1,5-krotnie większe, co wiąże się głównie ze zmniejszonym (pozornym) całkowitym i nerkowym klirensem leku. Pomimo tych różnic, nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów geriatrycznych.¹⁰

Wpływ masy ciała

Skrajne wartości masy ciała pacjenta (poniżej 50 kg lub powyżej 120 kg) mają jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25% zmiana), co nie wymaga wprowadzania modyfikacji dawkowania.<sup data-drug="Rivanoptim" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dla skrajnych wartości masy ciała (120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma potrzeby zmiany dawkowania.”>11

Różnice między grupami etnicznymi

Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic w zakresie farmakokinetyki i farmakodynamiki rywaroksabanu pomiędzy pacjentami należącymi do różnych grup etnicznych: rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej czy chińskiej.¹²

Zaburzenie czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby wpływają na farmakokinetykę rywaroksabanu w sposób zależny od nasilenia tych zaburzeń:

• U pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (stopień A wg klasyfikacji Child Pugh) stwierdzono jedynie niewielkie zmiany we właściwościach farmakokinetycznych rywaroksabanu (średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC), porównywalne do wyników w odpowiadającej im zdrowej grupie kontrolnej.¹³
• U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Child Pugh) stwierdzono znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu w porównaniu do zdrowych ochotników. AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu było 2,6-krotnie większe. U tych pacjentów, podobnie jak u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, stwierdzano zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki.¹⁴
• Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.¹⁵

W zakresie wpływu na parametry krzepnięcia, u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby stwierdzono 2,6-krotnie silniejsze zahamowanie aktywności czynnika Xa w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Podobnie, czas protrombinowy (PT) był 2,1-krotnie bardziej wydłużony. Pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby wykazywali większą podatność na działanie rywaroksabanu, co objawiało się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności farmakokinetyczno/farmakodynamicznej (PK/PD) pomiędzy stężeniem a PT.¹⁶

Z uwagi na powyższe dane, stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby powiązaną z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C według klasyfikacji Child Pugh.¹⁷

Zaburzenie czynności nerek

Zaobserwowano korelację między stopniem zaburzenia czynności nerek (ocenianym na podstawie klirensu kreatyniny) a ekspozycją na rywaroksaban. U pacjentów z różnym stopniem zaburzenia czynności nerek stwierdzono następujące zmiany:

Nie ma danych dotyczących pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 15 mL/min.<sup data-drug="Rivanoptim" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Zwiększenie ekspozycji na rywaroksaban było skorelowane ze stopniem zaburzenia czynności nerek, co stwierdzono na podstawie oznaczeń klirensu kreatyniny. U pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 50-80 mL/min), umiarkowanym (klirens kreatyniny 30-49 mL/min) oraz ciężkim (klirens kreatyniny 15-29 mL/min) zaburzeniem czynności nerek, stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC) były zwiększone odpowiednio 1,4-; 1,5- oraz 1,6-krotnie. Odpowiednio do wzrostów tych wartości, działanie farmakodynamiczne było silniej wyrażone. U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym oraz ciężkim zaburzeniem czynności nerek, ogólne zahamowanie aktywności czynnika Xa było odpowiednio 1,5-; 1,9-; i 2-krotnie silniejsze w porównaniu do zdrowych ochotników; podobnie jak odpowiednio 1,3; 2,2 i 2,4-krotnie bardziej wydłużony był PT. Brak jest danych pochodzących od pacjentów z klirensem kreatyniny 18

Ze względu na wysoki stopień wiązania rywaroksabanu z białkami osocza krwi, nie należy spodziewać się możliwości usunięcia leku za pomocą dializy. Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 15 mL/min. U pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 mL/min należy zachować ostrożność podczas stosowania leku.<sup data-drug="Rivanoptim" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi nie należy spodziewać się, że rywaroksaban będzie podlegał dializie. Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny 19

Dane farmakokinetyczne u pacjentów z OZW

U pacjentów przyjmujących rywaroksaban w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę w ramach profilaktyki zdarzeń zakrzepowych na podłożu miażdżycowym w przebiegu ostrego zespołu wieńcowego (OZW), średnia geometryczna stężenia (90% przedział ufności) w czasie 2-4 godzin po podaniu (odpowiadająca w przybliżeniu maksymalnemu stężeniu) wynosiła 47 (13-123) µg/L, a około 12 godzin po podaniu (odpowiadająca w przybliżeniu minimalnemu stężeniu) 9,2 (4,4-18) µg/L.²⁰

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczną (PK/PD) pomiędzy stężeniem rywaroksabanu w osoczu a kilkoma farmakodynamicznymi punktami końcowymi (hamowanie czynnika Xa, PT, APTT, HepTest) oceniano dla szerokiego zakresu dawek (5-30 mg dwa razy na dobę). Zależność między stężeniem rywaroksabanu a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisywał model Emₐₓ. Dla czasu protrombinowego (PT) zwykle lepszy okazywał się model odcięcia liniowego.²¹

W zależności od zastosowanego odczynnika do określenia PT, otrzymywano znaczące różnice w nachyleniu krzywej. Przy zastosowaniu odczynnika Neoplastin, początkowy PT wynosił 13 sekund, a nachylenie krzywej około 3 do 4 sekund/(100 µg/L). Wyniki analiz PK/PD z badań II i III fazy były zgodne z tymi uzyskanymi w badaniach z udziałem zdrowych ochotników.²²

Zastosowanie u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność rywaroksabanu nie zostały określone u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat we wskazaniach dotyczących ostrego zespołu wieńcowego (OZW) oraz choroby niedokrwiennej serca/choroby tętnic obwodowych (CAD/PAD).²³