Interakcje leku
Rivanoptim 2,5 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Rywaroksaban, jako substancja czynna produktu leczniczego Rivanoptim, wchodzi w interakcje z wieloma grupami leków z powodu metabolizmu przez układ CYP3A4 oraz transportu przez glikoproteinę P. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące poszczególnych typów interakcji oraz ich znaczenia klinicznego.¹

Interakcje z inhibitorami CYP3A4 i glikoproteiny P

Silne inhibitory zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P, znacząco zwiększają stężenie rywaroksabanu w osoczu. Podanie rywaroksabanu jednocześnie z ketokonazolem (400 mg raz na dobę) lub rytonawirem (600 mg 2 razy na dobę) prowadzi do 2,6-/2,5-krotnego zwiększenia średniego AUC dla rywaroksabanu oraz do 1,7-/1,6-krotnego zwiększenia średniego stężenia maksymalnego (Cmₐₓ), co wiąże się z istotnym nasileniem działania farmakodynamicznego i potencjalnie zwiększonym ryzykiem krwawienia.²

Z tego powodu nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Rivanoptim u pacjentów jednocześnie przyjmujących:

• Przeciwgrzybicze leki azolowe o działaniu ogólnoustrojowym (ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol) – są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P³
• Inhibitory HIV-proteazy – silnie hamują zarówno CYP3A4, jak i glikoproteinę P⁴

Substancje czynne, które hamują tylko jeden ze szlaków eliminacji rywaroksabanu (CYP3A4 lub glikoproteinę P), w mniejszym stopniu zwiększają jego stężenie w osoczu krwi:⁵

• Klarytromycyna (500 mg 2 razy na dobę) – silny inhibitor CYP3A4 oraz umiarkowany inhibitor glikoproteiny P – zwiększa 1,5-krotnie średnie AUC i 1,4-krotnie Cmₐₓ rywaroksabanu. Interakcja ta zwykle nie jest istotna klinicznie, ale może mieć znaczenie u pacjentów wysokiego ryzyka.⁶
• Erytromycyna (500 mg 3 razy na dobę) – umiarkowany inhibitor CYP3A4 i glikoproteiny P – zwiększa 1,3-krotnie średnie AUC i Cmₐₓ rywaroksabanu. Interakcja ta zwykle nie jest istotna klinicznie, ale może mieć znaczenie u pacjentów wysokiego ryzyka.⁷
• Flukonazol (400 mg raz na dobę) – umiarkowany inhibitor CYP3A4 – zwiększa 1,4-krotnie średnie AUC i 1,3-krotnie średnie Cmₐₓ rywaroksabanu. Interakcja ta zwykle nie jest istotna klinicznie, ale może mieć znaczenie u pacjentów wysokiego ryzyka.⁸

Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stosujących jednocześnie leki wchodzące w interakcje z rywaroksabanem:

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek erytromycyna (500 mg trzy razy na dobę) prowadzi do 1,8-krotnego zwiększenia średniego AUC i 1,6-krotnego zwiększenia Cmₐₓ rywaroksabanu w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.⁹
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek erytromycyna prowadzi do 2,0-krotnego zwiększenia średniego AUC i 1,6-krotnego zwiększenia Cmₐₓ rywaroksabanu w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.¹⁰

W przypadku dronedaronu, z uwagi na ograniczone dane kliniczne, zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem.¹¹

Interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi

Przy jednoczesnym stosowaniu rywaroksabanu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi należy zachować szczególną ostrożność ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia:¹²

• Enoksaparyna (pojedyncza dawka 40 mg) podana jednocześnie z rywaroksabanem (pojedyncza dawka 10 mg) wykazuje addytywne działanie hamujące na aktywność czynnika Xa, bez dodatkowego wpływu na czasy krzepnięcia (PT, APTT). Enoksaparyna nie wpływa na farmakokinetykę rywaroksabanu.¹³

Interakcje z NLPZ i inhibitorami agregacji płytek

Ostrożność zalecana jest u pacjentów, którzy stosują jednocześnie niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) oraz inhibitory agregacji płytek krwi, ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia:¹⁴

• Naproksen (500 mg) podany jednocześnie z rywaroksabanem (15 mg) nie powoduje istotnego klinicznie wydłużenia czasu krwawienia, choć u niektórych pacjentów może dojść do bardziej nasilonych działań farmakodynamicznych.¹⁵
• Kwas acetylosalicylowy (500 mg) podany jednocześnie z rywaroksabanem nie wykazuje istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych.¹⁶
• Klopidogrel (300 mg w dawce nasycającej, następnie 75 mg w dawce podtrzymującej) nie prowadzi do interakcji farmakokinetycznej z rywaroksabanem (15 mg), choć u części pacjentów zaobserwowano istotne wydłużenie czasu krwawienia, nieskorelowane z agregacją płytek krwi, stężeniem P-selektyny ani aktywnością receptora GPIIb/IIIa.¹⁷

Interakcje z lekami przeciwdepresyjnymi (SSRI/SNRI)

Stosowanie selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) oraz inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) jednocześnie z rywaroksabanem może zwiększać ryzyko krwawienia ze względu na ich wpływ na płytki krwi. W badaniach klinicznych podczas jednoczesnego stosowania tych leków z rywaroksabanem obserwowano liczebnie wyższy odsetek poważnych i innych niż poważne klinicznie istotnych krwawień.¹⁸

Interakcje z warfaryną

Zmiana leczenia pomiędzy warfaryną (antagonista witaminy K) a rywaroksabanem wymaga szczególnej uwagi:

• Zamiana warfaryny (INR 2,0-3,0) na rywaroksaban (20 mg) lub rywaroksabanu (20 mg) na warfarynę (INR 2,0-3,0) powoduje więcej niż addytywne zwiększenie czasu protrombinowego/INR (Neoplastin), z możliwością wystąpienia indywidualnych wartości INR do 12.¹⁹
• W okresie zmiany leczenia, jeśli wymagane jest monitorowanie działania farmakodynamicznego rywaroksabanu, zaleca się wykorzystanie badań aktywności czynnika anty-Xa, PiCT i HepTest, na które warfaryna nie ma wpływu.²⁰
• Czwartego dnia po ostatniej dawce warfaryny wszystkie badania (PT, APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i ETP) odzwierciedlają wyłącznie działanie rywaroksabanu.²¹
• Gdy wymagane jest monitorowanie działania farmakodynamicznego warfaryny w okresie zmiany leczenia, zaleca się pomiar INR w stężeniu minimalnym (Ctrₒugh) rywaroksabanu (24 godziny po poprzednim przyjęciu rywaroksabanu), ponieważ w tym punkcie czasowym wpływ rywaroksabanu na badanie jest minimalny.²²

Między warfaryną a rywaroksabanem nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej.²³

Interakcje z induktorami CYP3A4

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 może prowadzić do zmniejszenia stężenia rywaroksabanu w osoczu, co potencjalnie zmniejsza jego skuteczność:

• Ryfampicyna (silny induktor CYP3A4) prowadzi do około 50% zmniejszenia średniego AUC rywaroksabanu, czemu towarzyszy zmniejszenie jego działań farmakodynamicznych.²⁴
• Inne silne induktory CYP3A4, takie jak fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum), również mogą prowadzić do zmniejszenia stężeń rywaroksabanu w osoczu krwi.²⁵

Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, chyba że pacjent jest ściśle obserwowany w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych zakrzepicy.²⁶

Inne interakcje lekowe

Nie stwierdzono żadnych farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych interakcji o znaczeniu klinicznym po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu z następującymi lekami:²⁷

• Midazolam (substrat CYP3A4)
• Digoksyna (substrat glikoproteiny P)
• Atorwastatyna (substrat CYP3A4 i glikoproteiny P)
• Omeprazol (inhibitor pompy protonowej)

Rywaroksaban nie hamuje ani nie indukuje żadnej z głównych izoform CYP, takich jak CYP3A4.²⁸

Nie stwierdzono interakcji o znaczeniu klinicznym pomiędzy rywaroksabanem a pokarmem.²⁹

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Rywaroksaban wpływa na wyniki badań układu krzepnięcia (np. PT, APTT, HepTest) zgodnie z oczekiwaniami, ze względu na swój mechanizm działania.³⁰

Interakcje leku z alkoholem

Brak jest bezpośrednich danych dotyczących interakcji rywaroksabanu z alkoholem w charakterystyce produktu leczniczego. Jednak należy uwzględnić potencjalne ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem rywaroksabanu i alkoholu:

1. Zwiększone ryzyko krwawienia – alkohol, szczególnie spożywany przewlekle lub w dużych ilościach, może wykazywać działanie przeciwpłytkowe i zmniejszać syntezę czynników krzepnięcia w wątrobie, co w połączeniu z rywaroksabanem może potencjalnie zwiększać ryzyko krwawienia.
2. Wpływ na metabolizm – przewlekłe spożywanie alkoholu może indukować enzymy CYP3A4, co teoretycznie mogłoby zmniejszać stężenie rywaroksabanu w osoczu, potencjalnie zmniejszając jego skuteczność przeciwzakrzepową.
3. Uszkodzenie wątroby – przewlekłe spożywanie alkoholu może prowadzić do uszkodzenia wątroby, co zmienia metabolizm leków, w tym rywaroksabanu, i może potencjalnie zwiększać ryzyko działań niepożądanych.

Z powodu braku dokładnych danych klinicznych, zaleca się ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu rywaroksabanu i alkoholu, szczególnie u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia lub chorobami wątroby. Pacjenci powinni być poinformowani o możliwym zwiększonym ryzyku krwawienia przy spożywaniu alkoholu podczas terapii rywaroksabanem.

Tabela interakcji lekowych