Właściwości farmakodynamiczne
Rivanoptim 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Rivanoptim 2,5 mg

Rywaroksaban, substancja czynna zawarta w produkcie leczniczym Rivanoptim, należy do grupy farmakoterapeutycznej bezpośrednich inhibitorów czynnika Xa (kod ATC: B01AF01). Lek ten charakteryzuje się specyficznym mechanizmem działania oraz udokumentowaną skutecznością kliniczną w profilaktyce zdarzeń zakrzepowych u pacjentów po ostrych zespołach wieńcowych (OZW).¹

Mechanizm działania

Rywaroksaban jest wysoce selektywnym, bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa, charakteryzującym się dobrą biodostępnością po podaniu doustnym. Jego działanie polega na przerwaniu wewnątrz- i zewnątrzpochodnej drogi kaskady krzepnięcia krwi poprzez hamowanie aktywności czynnika Xa. Efektem tego jest zahamowanie zarówno wytwarzania trombiny, jak i powstawania zakrzepu. Co istotne, rywaroksaban nie hamuje bezpośrednio trombiny (aktywowany czynnik II), a badania nie wykazały jego wpływu na płytki krwi.²

Wpływ na parametry krzepnięcia

Badania farmakodynamiczne wykazały, że rywaroksaban hamuje aktywność czynnika Xa w sposób zależny od dawki. Wpływ leku na czas protrombinowy (PT) również jest zależny od dawki. Przy wykorzystaniu odczynnika Neoplastin stwierdzono ścisłą korelację między stężeniem substancji czynnej w osoczu a wartościami PT (współczynnik korelacji r=0,98). Wyniki mogą się jednak różnić przy zastosowaniu innych odczynników, dlatego pomiar PT należy podawać w sekundach. Należy podkreślić, że Międzynarodowy Współczynnik Znormalizowany (INR) nie powinien być stosowany do monitorowania działania rywaroksabanu, ponieważ został on skalibrowany i zwalidowany wyłącznie dla kumaryn.³

Badania farmakologiczne przeprowadzone u zdrowych osób dorosłych (n=22) oceniały możliwość odwracania działania farmakodynamicznego rywaroksabanu przy użyciu koncentratów kompleksu protrombiny (PCC). Wykazano, że trójczynnikowy PCC (zawierający czynniki II, IX i X) skraca średnią wartość PT (mierzoną odczynnikiem Neoplastin) o około 1,0 sekundę w ciągu 30 minut, natomiast czteroczynnikowy PCC (zawierający czynniki II, VII, IX i X) powoduje skrócenie PT o około 3,5 sekundy. Interesującą obserwacją jest fakt, że trójczynnikowy PCC wykazywał silniejsze i szybsze działanie w zakresie odwracania zmian w endogennym wytwarzaniu trombiny w porównaniu z czteroczynnikowym PCC.⁴

Rywaroksaban wpływa również na inne parametry krzepnięcia, takie jak czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) oraz HepTest, wydłużając je w sposób zależny od dawki. Istotne jest, że w codziennej praktyce klinicznej nie ma potrzeby rutynowego monitorowania parametrów układu krzepnięcia podczas leczenia rywaroksabanem. Jeśli jednak wystąpi wskazanie kliniczne, stężenie rywaroksabanu można określić za pomocą skalibrowanego ilościowego testu anty-Xa.⁵

Skuteczność kliniczna w ostrych zespołach wieńcowych

Program badań klinicznych rywaroksabanu w kontekście ostrych zespołów wieńcowych (OZW) był ukierunkowany na wykazanie skuteczności leku w profilaktyce poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów po niedawno przebytym OZW, włączając zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI), zawał mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI) lub niestabilną dławicę piersiową.⁶

Kluczowym badaniem było ATLAS ACS 2 TIMI 51, przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby, do którego włączono 15 526 pacjentów. Uczestników randomizowano w stosunku 1:1:1 do trzech grup terapeutycznych:

• rywaroksaban 2,5 mg doustnie dwa razy na dobę
• rywaroksaban 5 mg doustnie dwa razy na dobę
• placebo dwa razy na dobę

Wszystkie grupy otrzymywały standardowe leczenie przeciwpłytkowe: sam kwas acetylosalicylowy (ASA) lub ASA w połączeniu z tienopirydyną (klopidogrel lub tyklopidyna). Pacjenci z OZW w wieku poniżej 55 lat, aby zostać włączeni do badania, musieli chorować na cukrzycę lub mieć przebyty zawał mięśnia sercowego.⁷

Mediana czasu leczenia wynosiła 13 miesięcy, przy całkowitym czasie trwania badania sięgającym prawie 3 lat. Zdecydowana większość pacjentów (93,2%) otrzymywała ASA w połączeniu z tienopirydyną, a tylko 6,8% otrzymywało sam ASA. Wśród pacjentów stosujących podwójną terapię przeciwpłytkową, 98,8% otrzymywało klopidogrel, 0,9% tyklopidynę, a 0,3% prasugrel. Pierwszą dawkę rywaroksabanu pacjenci otrzymywali nie wcześniej niż 24 godziny i nie później niż 7 dni po przyjęciu do szpitala (średnio 4,7 dnia). Lek podawano najszybciej jak to było możliwe po stabilizacji OZW, włącznie z zabiegami rewaskularyzacji, oraz w momencie, gdy pozajelitowe leczenie przeciwzakrzepowe mogło być przerwane.⁸

Wyniki skuteczności klinicznej

Oba schematy dawkowania rywaroksabanu (2,5 mg dwa razy na dobę i 5 mg dwa razy na dobę) wykazały skuteczność w dalszym zmniejszaniu częstości występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych jako uzupełnienie standardowego leczenia przeciwpłytkowego. Szczególnie istotne jest, że schemat dawkowania 2,5 mg dwa razy na dobę wykazał zmniejszenie śmiertelności, przy jednoczesnej redukcji ryzyka krwawienia w porównaniu z wyższą dawką. Te wyniki stanowią podstawę do rekomendacji stosowania rywaroksabanu w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę w połączeniu z samym ASA lub ASA i klopidogrelem/tyklopidyną w profilaktyce zdarzeń zakrzepowych u dorosłych pacjentów po OZW z podwyższonymi biomarkerami sercowymi.⁹

W porównaniu z placebo, rywaroksaban istotnie redukował ryzyko wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu. Redukcja ta była głównie wynikiem zmniejszenia liczby zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz zawałów mięśnia sercowego. Co istotne, korzyści terapeutyczne były widoczne już we wczesnej fazie leczenia i utrzymywały się przez cały okres terapii.¹⁰

Również pierwszy drugorzędowy punkt końcowy, definiowany jako zgon ze wszystkich przyczyn, zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu, uległ istotnej redukcji podczas terapii rywaroksabanem. Dodatkowo, retrospektywna analiza wykazała nominalnie istotne zmniejszenie częstości występowania zakrzepicy w stencie w porównaniu z placebo.¹¹

Bezpieczeństwo stosowania

Częstość występowania głównego kryterium bezpieczeństwa stosowania, definiowanego jako poważne krwawienia TIMI niezwiązane z zabiegiem pomostowania aortalno-wieńcowego (non-CABG TIMI major bleeding events), była wyższa u pacjentów leczonych rywaroksabanem w porównaniu do placebo. Istotne jest jednak, że wskaźniki częstości występowania takich krytycznych składowych bezpieczeństwa jak:

• krwawienia śmiertelne
• niedociśnienie wymagające leczenia dożylnymi lekami inotropowymi
• zabiegi chirurgiczne z powodu trwającego krwawienia

były porównywalne między grupami otrzymującymi rywaroksaban i placebo.¹²

Skuteczność u pacjentów po przezskórnej interwencji wieńcowej

Szczegółowa analiza podgrupy pacjentów po zabiegu przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) wykazała, że profil bezpieczeństwa stosowania w tej grupie był porównywalny z ogólnym profilem bezpieczeństwa w całej badanej populacji. Ważnym aspektem badania jest fakt, że 80% badanej populacji stanowili pacjenci z podwyższonymi biomarkerami (troponina lub CK-MB) bez wcześniejszego udaru mózgu lub przemijającego napadu niedokrwiennego. Wyniki uzyskane w tej podgrupie były zgodne z ogólnym profilem skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku.¹³