Interakcje leku
Rivahib 15 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje rywaroksabanu z innymi lekami są istotnym elementem oceny bezpieczeństwa terapii. Prezentowane dane dotyczą głównie informacji uzyskanych u dorosłych pacjentów, przy czym należy zaznaczyć, że zakres interakcji u dzieci i młodzieży nie jest w pełni poznany. W przypadku stosowania leku u młodszych pacjentów należy uwzględnić przedstawione poniżej dane oraz ostrzeżenia.¹

Interakcje z inhibitorami CYP3A4 oraz glikoproteiny P

Rywaroksaban jest metabolizowany głównie przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) oraz jest substratem dla glikoproteiny P (P-gp). Leki, które hamują te szlaki metaboliczne, mogą prowadzić do istotnego zwiększenia stężenia rywaroksabanu w osoczu i nasilenia jego działania przeciwzakrzepowego, co wiąże się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia.²

Silne inhibitory CYP3A4 i P-gp – jednoczesne podawanie ketokonazolu (400 mg raz na dobę) lub rytonawiru (600 mg 2 razy na dobę) z rywaroksabanem powoduje znaczące, bo odpowiednio 2,6-krotne i 2,5-krotne, zwiększenie średniego AUC oraz 1,7-krotne i 1,6-krotne zwiększenie Cmax rywaroksabanu. Konsekwencją jest znaczne nasilenie działania przeciwzakrzepowego i tym samym zwiększone ryzyko krwawienia. Z tego powodu nie zaleca się stosowania preparatu Varodoax u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwgrzybicze z grupy azoli o działaniu ogólnoustrojowym (takie jak ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol) oraz inhibitory proteazy HIV.³

Umiarkowane inhibitory – substancje hamujące tylko jeden ze szlaków eliminacji rywaroksabanu (CYP3A4 lub P-gp) w mniejszym stopniu zwiększają jego stężenie w osoczu. Przykładem jest klarytromycyna (500 mg 2 razy na dobę), która jako silny inhibitor CYP3A4 i umiarkowany inhibitor P-gp powoduje 1,5-krotne zwiększenie średniego AUC oraz 1,4-krotne zwiększenie Cmax rywaroksabanu. Interakcja ta zwykle nie jest istotna klinicznie u większości pacjentów, ale może mieć znaczenie u osób z grupy wysokiego ryzyka.⁴

Erytromycyna (500 mg 3 razy na dobę), jako umiarkowany inhibitor CYP3A4 i P-gp, powoduje 1,3-krotne zwiększenie średniego AUC i Cmax rywaroksabanu. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek działanie erytromycyny jest addytywne – u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek prowadzi do 1,8-krotnego zwiększenia AUC i 1,6-krotnego zwiększenia Cmax, a u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek odpowiednio 2,0-krotnego i 1,6-krotnego zwiększenia tych parametrów w porównaniu do pacjentów z prawidłową funkcją nerek.⁵

Flukonazol (400 mg raz na dobę), uznawany za umiarkowany inhibitor CYP3A4, powoduje 1,4-krotne zwiększenie średniego AUC i 1,3-krotne zwiększenie średniego Cmax rywaroksabanu. Ta interakcja zazwyczaj nie jest klinicznie istotna, ale może mieć znaczenie u pacjentów wysokiego ryzyka, szczególnie z zaburzeniami czynności nerek.⁶

Ze względu na ograniczone dane kliniczne dotyczące dronedaronu, należy unikać jego jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem.⁷

Interakcje z innymi lekami przeciwzakrzepowymi

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi wymaga szczególnej ostrożności ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia. Badania z enoksaparyną (40 mg w pojedynczej dawce) wykazały addytywne działanie hamujące na aktywność czynnika Xa, bez dodatkowego wpływu na czasy krzepnięcia (PT, APTT). Enoksaparyna nie wpływała na farmakokinetykę rywaroksabanu.⁸

Interakcje z NLPZ i inhibitorami agregacji płytek krwi

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) oraz inhibitory agregacji płytek krwi mogą zwiększać ryzyko krwawienia podczas jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem, co wymaga zachowania ostrożności.⁹

Badania z naproksenem (500 mg) nie wykazały klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia, choć u niektórych pacjentów może dojść do bardziej nasilonych działań farmakodynamicznych. Podobnie, nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu z kwasem acetylosalicylowym (500 mg).¹⁰

Klopidogrel (300 mg w dawce nasycającej, następnie 75 mg w dawce podtrzymującej) nie powodował interakcji farmakokinetycznej z rywaroksabanem (15 mg), jednak w podgrupie pacjentów obserwowano znaczne wydłużenie czasu krwawienia, które nie było skorelowane z agregacją płytek krwi, stężeniem P-selektyny ani aktywnością receptora GPIIb/IIIa.¹¹

Interakcje z lekami z grupy SSRI/SNRI

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) oraz inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) mogą zwiększać ryzyko krwawienia ze względu na ich wpływ na płytki krwi. W badaniach klinicznych zaobserwowano numerycznie wyższy odsetek poważnych i innych niż poważne, ale klinicznie istotnych krwawień podczas jednoczesnego stosowania tych leków z rywaroksabanem.¹²

Interakcje z warfaryną

Zmiana leczenia z warfaryny (INR 2,0 do 3,0) na rywaroksaban (20 mg) lub z rywaroksabanu (20 mg) na warfarynę prowadzi do więcej niż addytywnego zwiększenia czasu protrombinowego/INR (Neoplastin), przy czym obserwowano indywidualne wartości INR sięgające nawet 12. Wpływ na APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i endogenny potencjał trombiny miał charakter addytywny.¹³

W przypadku konieczności monitorowania działania farmakodynamicznego rywaroksabanu w okresie zmiany leczenia, można wykorzystać pomiar aktywności czynnika anty-Xa, PiCT i HepTest, gdyż warfaryna nie wpływa na te parametry. Z kolei od czwartego dnia po ostatniej dawce warfaryny, wszystkie badania (PT, APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i ETP) odzwierciedlają wyłącznie działanie rywaroksabanu.¹⁴

Jeśli konieczne jest badanie działania farmakodynamicznego warfaryny w okresie zmiany leczenia, można wykorzystać pomiar INR przy Ctrough rywaroksabanu (24 godziny po poprzednim przyjęciu rywaroksabanu), ponieważ w tym punkcie czasowym rywaroksaban ma minimalny wpływ na badanie. Między warfaryną a rywaroksabanem nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznej.¹⁵

Interakcje z induktorami CYP3A4

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 może prowadzić do zmniejszenia stężenia leku w osoczu i osłabienia jego działania przeciwzakrzepowego. Ryfampicyna, silny induktor CYP3A4, powoduje około 50% zmniejszenie średniego AUC rywaroksabanu z towarzyszącym osłabieniem działania farmakodynamicznego. Podobnego efektu można oczekiwać przy jednoczesnym stosowaniu innych silnych induktorów CYP3A4, takich jak fenytoina, karbamazepina, fenobarbital czy ziele dziurawca. Z tego powodu należy unikać jednoczesnego podawania tych leków z rywaroksabanem, chyba że pacjent jest ściśle monitorowany w kierunku objawów zakrzepicy.¹⁶

Inne interakcje lekowe

Nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu z midazolamem (substrat CYP3A4), digoksyną (substrat P-gp), atorwastatyną (substrat CYP3A4 i P-gp) lub omeprazolem (inhibitor pompy protonowej). Rywaroksaban nie hamuje ani nie indukuje żadnej z głównych izoform CYP, w tym CYP3A4.¹⁷

Należy pamiętać, że stosowanie rywaroksabanu wpływa na wyniki badań układu krzepnięcia (PT, APTT, HepTest), co jest zgodne z mechanizmem jego działania jako inhibitora czynnika Xa.¹⁸

Interakcje rywaroksabanu z alkoholem

Interakcje rywaroksabanu z alkoholem nie są szczegółowo zbadane i opisane w charakterystyce produktu leczniczego. Jednak należy zwrócić uwagę na potencjalne ryzyko interakcji z następujących powodów:

• Zwiększone ryzyko krwawienia – alkohol może nasilać działanie przeciwzakrzepowe rywaroksabanu poprzez hamowanie agregacji płytek krwi, szczególnie przy regularnym, długotrwałym spożywaniu. Może to prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia.
• Wpływ na metabolizm wątrobowy – zarówno alkohol, jak i rywaroksaban są metabolizowane w wątrobie. Ostre spożycie dużych ilości alkoholu może tymczasowo hamować metabolizm rywaroksabanu poprzez konkurencję o enzymy CYP3A4, co potencjalnie zwiększa stężenie leku w osoczu.
• Uszkodzenie wątroby – przewlekłe spożywanie alkoholu może prowadzić do uszkodzenia wątroby, co może wpływać na metabolizm rywaroksabanu i zwiększać ryzyko działań niepożądanych.
• Interakcje pośrednie – alkohol może nasilać działanie innych leków przyjmowanych jednocześnie z rywaroksabanem, co może prowadzić do interakcji pośrednich.

Z powyższych względów zaleca się ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu rywaroksabanu i alkoholu. Pacjentom należy doradzić ograniczenie spożycia alkoholu podczas terapii rywaroksabanem, a w przypadku pacjentów z grupy wysokiego ryzyka krwawienia rozważyć całkowitą abstynencję.

Tabela interakcji rywaroksabanu