Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Stosowanie produktu leczniczego Varodoax 15 mg wymaga odpowiedniego nadzoru klinicznego zgodnie z praktyką leczenia przeciwzakrzepowego. Podczas terapii rywaroksabanem należy zwrócić szczególną uwagę na potencjalne zagrożenia oraz wdrożyć odpowiednie środki ostrożności w celu zapewnienia bezpieczeństwa pacjentów.¹

Ryzyko krwotoku

Podobnie jak w przypadku innych produktów przeciwzakrzepowych, pacjenci otrzymujący Varodoax wymagają ścisłego monitorowania pod kątem objawów krwawienia. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwotoków. W sytuacji wystąpienia poważnego krwawienia, stosowanie produktu Varodoax należy natychmiast przerwać.²

Badania kliniczne wykazały, że podczas długotrwałego leczenia rywaroksabanem w porównaniu z antagonistami witaminy K (VKA) częściej występują krwawienia z błon śluzowych (np. z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienie z pochwy lub nadmierne krwawienie miesiączkowe) oraz niedokrwistość. W związku z tym, oprócz standardowego nadzoru klinicznego, zaleca się wykonywanie badań laboratoryjnych hemoglobiny/hematokrytu w celu wykrywania utajonego krwawienia i oceny znaczenia klinicznego jawnego krwawienia.³

Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem krwawienia

Pacjenci z określonych grup podwyższonego ryzyka krwawienia wymagają szczególnej obserwacji po rozpoczęciu leczenia w celu wczesnego wykrycia objawów krwawienia i niedokrwistości. W każdym przypadku niewyjaśnionego spadku stężenia hemoglobiny lub ciśnienia tętniczego krwi należy poszukiwać potencjalnego źródła krwawienia.⁴

Chociaż rutynowe monitorowanie ekspozycji na rywaroksaban nie jest wymagane, w wyjątkowych sytuacjach pomiar stężenia rywaroksabanu za pomocą skalibrowanego ilościowego testu anty-Xa może być pomocny w podejmowaniu decyzji klinicznych (np. w przypadku przedawkowania lub pilnego zabiegu chirurgicznego).⁵

Zaburzenia czynności nerek

U dorosłych pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <30 mL/min) stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi może znacząco wzrosnąć (średnio 1,6-krotnie), co zwiększa ryzyko krwawienia. Należy zachować ostrożność stosując Varodoax u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 mL/min. Nie zaleca się stosowania produktu Varodoax u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 mL/min.⁶

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, którzy jednocześnie stosują inne produkty lecznicze zwiększające stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi.⁷

Nie zaleca się stosowania produktu Varodoax u dzieci i młodzieży z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego <50 mL/min/1,73 m²) ze względu na brak danych klinicznych.⁸

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Nie zaleca się stosowania produktu Varodoax u pacjentów otrzymujących jednocześnie systemowe leczenie przeciwgrzybicze produktami z grupy pochodnych azolowych (takimi jak ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) lub inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawir). Te substancje są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P (P-gp), co może znacząco zwiększać stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi (średnio 2,6-krotnie) i prowadzić do podwyższonego ryzyka krwawienia.⁹

Brak danych klinicznych dotyczących dzieci otrzymujących jednocześnie z rywaroksabanem leczenie systemowe silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i P-gp.¹⁰

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów stosujących jednocześnie produkty lecznicze wpływające na proces hemostazy, takie jak:¹¹

• Niesteroidowe przeciwzapalne produkty lecznicze (NLPZ)
• Kwas acetylosalicylowy
• Inhibitory agregacji płytek krwi
• Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI)
• Inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI)

W przypadku pacjentów zagrożonych wystąpieniem owrzodzenia przewodu pokarmowego, należy rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia profilaktycznego.¹²

Inne czynniki ryzyka krwotoku

Podobnie jak inne produkty przeciwzakrzepowe, rywaroksaban nie jest zalecany u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, tj. z:¹³

• Wrodzonymi lub nabytymi zaburzeniami krzepnięcia krwi
• Niekontrolowalnym ciężkim nadciśnieniem tętniczym
• Schorzeniami przewodu pokarmowego bez czynnego owrzodzenia, które mogą być przyczyną krwawienia (np. choroba zapalna jelit, zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka, choroba refluksowa przełyku)
• Retinopatią naczyniową
• Rozstrzeniami oskrzeli lub krwawieniem płucnym w wywiadzie

Pacjenci z chorobą nowotworową

Pacjenci z chorobą nowotworową mogą być jednocześnie narażeni na zwiększone ryzyko krwawienia i zakrzepicy. Należy indywidualnie ocenić korzyści z leczenia przeciwzakrzepowego w stosunku do ryzyka krwawienia, uwzględniając lokalizację guza, rodzaj terapii przeciwnowotworowej oraz stadium choroby.¹⁴

Szczególne ryzyko krwawienia wiąże się z nowotworami zlokalizowanymi w przewodzie pokarmowym oraz układzie moczowo-płciowym. U pacjentów z nowotworami złośliwymi, u których występuje duże ryzyko krwawienia, stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane.¹⁵

Pacjenci z protezami zastawek

Rywaroksabanu nie należy stosować w zapobieganiu zakrzepom u pacjentów po niedawno przeprowadzonej przezcewnikowej wymianie zastawki aorty (TAVR). Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności rywaroksabanu u pacjentów z protezami zastawek serca, dlatego brak jest danych potwierdzających odpowiednie działanie przeciwzakrzepowe rywaroksabanu w tej grupie pacjentów. Leczenie produktem Varodoax nie jest zalecane u tych pacjentów.¹⁶

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Nie zaleca się stosowania doustnych leków przeciwzakrzepowych o działaniu bezpośrednim (DOAC), w tym rywaroksabanu, u pacjentów z zakrzepicą w wywiadzie i zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Szczególnie u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie DOAC może wiązać się z większym ryzykiem nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K.¹⁷

Pacjenci poddawani PCI z założeniem stentu

Dostępne są ograniczone dane kliniczne dotyczące skuteczności produktu u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową, poddawanych zabiegowi przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) z założeniem stentu. Brak jest danych dla pacjentów z udarem lub przemijającym napadem niedokrwiennym w wywiadzie, którzy poddawani są takiej procedurze.¹⁸

Pacjenci z zatorowością płucną

Produkt Varodoax nie jest zalecany jako zamiennik heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są hemodynamicznie niestabilni lub mogą wymagać leczenia trombolitycznego lub embolektomii płucnej, ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność w tych sytuacjach nie zostały ustalone.¹⁹

Znieczulenie i nakłucie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe

Podczas stosowania znieczulenia przewodowego (znieczulenie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe) lub nakłucia podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe istnieje ryzyko powstania krwiaka zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego, który może prowadzić do długotrwałego lub trwałego porażenia.²⁰

Ryzyko wystąpienia tych powikłań może zwiększać się w następujących sytuacjach:²¹

• Pooperacyjne zastosowanie stałego cewnika zewnątrzoponowego
• Jednoczesne stosowanie produktów wpływających na hemostazę
• Wykonywanie nakłucia zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego w sposób urazowy lub wielokrotny

Pacjenci muszą być regularnie monitorowani pod kątem objawów zaburzeń neurologicznych (np. drętwienie lub osłabienie nóg, zaburzenia czynnościowe jelit lub pęcherza moczowego). W przypadku stwierdzenia zaburzeń neurologicznych konieczna jest natychmiastowa diagnostyka i wdrożenie odpowiedniego leczenia.²²

Przed wykonaniem zabiegu w obrębie ośrodkowego układu nerwowego u pacjentów otrzymujących lub mających otrzymać leki przeciwkrzepliwe, lekarz powinien dokładnie rozważyć stosunek potencjalnych korzyści do ryzyka. Nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu dawki 15 mg w takich sytuacjach.²³

Aby zminimalizować potencjalne ryzyko krwawień związane ze stosowaniem rywaroksabanu podczas znieczulenia przewodowego, należy uwzględnić profil farmakokinetyczny leku. Założenie lub usunięcie cewnika zewnątrzoponowego lub nakłucie lędźwiowe najlepiej wykonać, gdy działanie przeciwzakrzepowe rywaroksabanu jest na niskim poziomie. Dokładny czas osiągnięcia odpowiednio niskiego działania przeciwzakrzepowego u poszczególnych pacjentów nie jest jednak znany i należy go rozważyć z uwzględnieniem pilności planowanego zabiegu.²⁴

W oparciu o ogólną charakterystykę farmakokinetyczną rywaroksabanu, usunięcie cewnika zewnątrzoponowego powinno nastąpić po upływie co najmniej dwukrotności okresu półtrwania leku, czyli:²⁵

• co najmniej 18 godzin u młodych dorosłych pacjentów
• co najmniej 26 godzin u pacjentów w podeszłym wieku

od ostatniego podania rywaroksabanu. Kolejną dawkę rywaroksabanu można podać nie wcześniej niż po upływie 6 godzin od usunięcia cewnika.²⁶

W przypadku nakłucia urazowego należy odczekać 24 godziny przed podaniem rywaroksabanu. Brak jest danych dotyczących czasu umieszczenia lub usunięcia cewnika do blokady centralnej u dzieci w czasie stosowania rywaroksabanu. W takich przypadkach zaleca się przerwanie stosowania rywaroksabanu i rozważenie zastosowania krótko działającego pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego.²⁷

Zalecenia dawkowania przed i po zabiegach inwazyjnych i interwencji chirurgicznej

Jeśli konieczny jest zabieg inwazyjny lub interwencja chirurgiczna, należy w miarę możliwości i na podstawie oceny klinicznej przerwać stosowanie produktu Varodoax 15 mg co najmniej 24 godziny przed interwencją.²⁸

Jeżeli przełożenie zabiegu nie jest możliwe, należy dokładnie ocenić zwiększone ryzyko krwawienia w kontekście pilności planowanej interwencji. Po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej należy jak najszybciej wznowić stosowanie produktu Varodoax, pod warunkiem że sytuacja kliniczna na to pozwala i została osiągnięta właściwa hemostaza według oceny lekarza prowadzącego.²⁹

Pacjenci w podeszłym wieku

Wraz z wiekiem ryzyko wystąpienia krwotoku może się zwiększać, co wymaga szczególnej uwagi u pacjentów w podeszłym wieku.³⁰

Reakcje skórne

Po wprowadzeniu rywaroksabanu do obrotu zgłaszano poważne reakcje skórne związane z jego stosowaniem, w tym zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka oraz zespół DRESS. Ryzyko wystąpienia tych działań niepożądanych jest prawdopodobnie największe na początku terapii, przy czym większość przypadków notowano w pierwszych tygodniach leczenia.³¹

Stosowanie rywaroksabanu należy przerwać natychmiast po wystąpieniu pierwszych poważnych reakcji skórnych (np. rozległa wysypka, intensywne zmiany i/lub tworzenie się pęcherzy) lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości połączonych ze zmianami na błonach śluzowych.³²

Informacje dotyczące substancji pomocniczych

Varodoax zawiera laktozę i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.³³

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, co oznacza, że uznaje się go za „wolny od sodu”.³⁴

Dzieci i młodzież

Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania rywaroksabanu u dzieci z zakrzepicą żył mózgowych i zatok z zakażeniem ośrodkowego układu nerwowego. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia rywaroksabanem należy dokładnie ocenić ryzyko krwawienia.³⁵