Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu

Charakterystyka farmakokinetyczna rywaroksabanu obejmuje szereg procesów związanych z jego losami w organizmie. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku oraz jego właściwości w szczególnych grupach pacjentów.

Wchłanianie

Rywaroksaban charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) w czasie 2-4 godzin po przyjęciu tabletki. Wchłanianie po podaniu doustnym jest prawie całkowite, a biodostępność jest wysoka (80-100%) dla dawek 2,5 mg i 10 mg, niezależnie od przyjmowania na czczo lub z posiłkiem. Przyjmowanie rywaroksabanu w dawkach 2,5 mg i 10 mg z pokarmem nie wpływa na AUC ani na Cmax.¹

W przypadku wyższych dawek rywaroksabanu biodostępność wynosi:

• Dla tabletki 20 mg przyjmowanej na czczo – około 66% (ze względu na zmniejszony stopień wchłaniania)²
• Tabletki 20 mg przyjmowane po posiłku wykazują zwiększenie średniego AUC o 39% w porównaniu do przyjmowania na czczo, co wskazuje na prawie całkowite wchłanianie i wysoką biodostępność³

Rywaroksaban w dawkach 15 mg i 20 mg należy przyjmować z posiłkiem, co zapewnia odpowiednią biodostępność.⁴

Farmakokinetyka rywaroksabanu wykazuje niemal liniowość w zakresie dawek do około 15 mg podawanych na czczo. Przy przyjmowaniu po posiłku tabletki 10 mg, 15 mg i 20 mg wykazują proporcjonalność do dawki. W większych dawkach obserwuje się wchłanianie ograniczane uwalnianiem leku, ze zmniejszoną biodostępnością i współczynnikiem wchłaniania.⁵

Zmienność farmakokinetyczna rywaroksabanu jest umiarkowana, z współczynnikiem zmienności osobniczej (CV%) wynoszącym od 30% do 40%.⁶

Wpływ miejsca uwalniania na wchłanianie

Wchłanianie rywaroksabanu zależy od miejsca jego uwalniania w przewodzie pokarmowym. Zaobserwowano:

• 29% zmniejszenie AUC i 56% zmniejszenie Cmax w przypadku uwalniania granulatu rywaroksabanu w proksymalnym odcinku jelita cienkiego w porównaniu z tabletką⁷
• Dalsze zmniejszenie ekspozycji, gdy lek uwalniany jest w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej⁸

Z tego powodu należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, gdyż może to prowadzić do zmniejszonego wchłaniania i ekspozycji na lek.⁹

Alternatywne formy podania

Dostępność biologiczna (AUC i Cmax) 20 mg rywaroksabanu podawanego doustnie w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej w przecierze jabłkowym lub w postaci wodnej zawiesiny podawanej przez zgłębnik żołądkowy (z następnie przyjętym płynnym posiłkiem) jest porównywalna z całą tabletką. Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny rywaroksabanu, wyniki te mają prawdopodobnie zastosowanie również dla mniejszych dawek.¹⁰

Wchłanianie u dzieci i młodzieży

W populacji pediatrycznej rywaroksaban był podawany w postaci tabletki lub zawiesiny doustnej w czasie lub niedługo po karmieniu lub spożyciu posiłku, z typową porcją płynu. Podobnie jak u dorosłych, lek jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym zarówno w postaci tabletki, jak i granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej.¹¹

Nie zaobserwowano różnic w zakresie szybkości ani stopnia wchłaniania między postacią tabletki a granulatem do sporządzania zawiesiny doustnej. Dla zwiększanych dawek (w mg/kg masy ciała) stwierdzono zmniejszenie względnej biodostępności, co sugeruje ograniczenia wchłaniania dla większych dawek, nawet przy przyjmowaniu z posiłkiem.¹²

Tabletkę rywaroksabanu 15 mg należy przyjmować podczas karmienia lub z posiłkiem.¹³

Dystrybucja

Dystrybucja u dorosłych

Rywaroksaban w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, w około 92% do 95%, głównie z albuminami. Objętość dystrybucji jest umiarkowana, a objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów.¹⁴

Dystrybucja u dzieci i młodzieży

Brak dostępnych specyficznych dla dzieci danych dotyczących wiązania rywaroksabanu z białkami osocza. Objętość dystrybucji (Vss) szacowana poprzez modelowanie populacyjne PK u dzieci (zakres wieku od 0 do <18 lat) po podaniu doustnym rywaroksabanu jest zależna od masy ciała i może być opisana funkcją allometryczną, ze średnią 113 L dla osoby o masie ciała 82,8 kg.¹⁵

Metabolizm i eliminacja

Metabolizm i eliminacja u dorosłych

U dorosłych około 2/3 podanej dawki rywaroksabanu podlega przemianom metabolicznym, z czego:

• Połowa jest wydalana przez nerki
• Druga połowa z kałem

Pozostała 1/3 podanej dawki rywaroksabanu w postaci niezmienionego związku jest wydalana przez nerki z moczem, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe.¹⁶

Rywaroksaban jest metabolizowany przez enzymy CYP3A4, CYP2J2 oraz w niezależnych od CYP przemianach. Główne mechanizmy biotransformacji obejmują:

• Oksydacyjny rozkład części morfolinonowej
• Hydrolizę wiązań amidowych

Według badań in vitro, rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz białka Bcrp (ang. Bcrp – breast cancer resistance protein).¹⁷

Rywaroksaban w niezmienionej postaci jest najważniejszym związkiem obecnym w ludzkim osoczu; nie występuje ani główny, ani aktywny krążący metabolit. Klirens ogólnoustrojowy wynosi około 10 L/h, co wskazuje, że rywaroksaban można uznać za substancję o małym klirensie.¹⁸

Po dożylnym podaniu dawki 1 mg okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny. Po doustnym podaniu eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania. Eliminacja rywaroksabanu z osocza następuje z końcowym okresem półtrwania wynoszącym:

• Od 5 do 9 godzin u młodych osób
• Od 11 do 13 godzin u osób w podeszłym wieku¹⁹

Metabolizm i eliminacja u dzieci i młodzieży

Specyficzne dane dotyczące metabolizmu u dzieci nie są dostępne. Brak również danych farmakokinetycznych po podaniu dożylnym rywaroksabanu dzieciom.²⁰

Klirens (CL) szacowany poprzez modelowanie populacyjne PK u dzieci (zakres wieku od 0 do <18 lat) po podaniu doustnym rywaroksabanu jest zależny od masy ciała i może być opisany funkcją allometryczną, ze średnio 8 l/h dla osoby o masie ciała 82,8 kg.²¹

Wartości średniej geometrycznej dla okresów półtrwania w fazie dyspozycji (t1/2) szacowane poprzez modelowanie populacyjne PK zmniejszają się wraz z młodszym wiekiem i wynoszą:

• Około 4,2 h u młodzieży
• Około 3 h u dzieci w wieku 2-12 lat
• Około 1,9 h u dzieci w wieku od 0,5 roku do poniżej 2 lat
• Około 1,6 h u dzieci poniżej 0,5 roku²²

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych populacjach pacjentów

Płeć

U dorosłych nie stwierdzono żadnych istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej.²³

Analiza eksploracyjna nie wykazała również istotnych różnic w ekspozycji na rywaroksaban między dziećmi płci męskiej a żeńskiej.²⁴

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku stwierdzono większe stężenia leku w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi. Średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) były około 1,5-krotnie większe, głównie z powodu zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu.²⁵

Nie ma potrzeby zmiany dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.²⁶

Różnice w masie ciała

Dorośli

U dorosłych dla skrajnych wartości masy ciała (<50 kg lub >120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma potrzeby zmiany dawkowania.²⁷

Dzieci i młodzież

U dzieci dawki rywaroksabanu są oparte o masę ciała. Analiza eksploaracyjna nie wykazała istotnego wpływu niedoboru wagi lub otyłości na ekspozycję na rywaroksaban u dzieci.²⁸

Różnice między grupami etnicznymi

Dorośli

U dorosłych nie obserwowano żadnych istotnych klinicznie różnic w zakresie farmakokinetycznych i farmakodynamicznych właściwości rywaroksabanu pomiędzy pacjentami należącymi do rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej lub chińskiej.²⁹

Dzieci i młodzież

Analiza eksploracyjna nie wykazała istotnych różnic między grupami etnicznymi w zakresie ekspozycji na rywaroksaban u dzieci pochodzenia japońskiego, chińskiego lub azjatyckiego poza Japonią i Chinami w porównaniu z odpowiednią ogólną populacją dzieci i młodzieży.³⁰

Zaburzenie czynności wątroby

U dorosłych pacjentów z marskością wątroby i różnym stopniem zaburzenia jej czynności obserwowano następujące zmiany w farmakokinetyce rywaroksabanu:

• Łagodne zaburzenie czynności wątroby (stopień A wg klasyfikacji Child Pugh):
  • Stwierdzono jedynie niewielkie zmiany we właściwościach farmakokinetycznych (średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC rywaroksabanu)
  • Zmiany były prawie porównywalne do wyników w odpowiadającej zdrowej grupie kontrolnej³¹
• Umiarkowane zaburzenie czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Child Pugh):
  • Znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu w porównaniu do zdrowych ochotników
  • Wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była 2,6-krotnie większa
  • Podobnie jak u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, stwierdzano zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki³²
  • Zahamowanie aktywności czynnika Xa było 2,6-krotnie silniejsze w porównaniu do zdrowych ochotników
  • PT był 2,1-krotnie bardziej wydłużony
  • Większa podatność na działanie rywaroksabanu, co objawiało się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD (farmakokinetyczno/farmakodynamicznej) pomiędzy stężeniem i PT³³

Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.³⁴

Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh.³⁵

Nie ma danych klinicznych dotyczących dzieci z zaburzeniami czynności wątroby.³⁶

Zaburzenie czynności nerek

U dorosłych zwiększenie ekspozycji na rywaroksaban było skorelowane ze stopniem zaburzenia czynności nerek, co stwierdzono na podstawie oznaczeń klirensu kreatyniny.³⁷

U pacjentów z różnym stopniem zaburzenia czynności nerek wykazano następujące zmiany:

Dane pochodzą z porównania do zdrowych ochotników.³⁸

Brak jest danych pochodzących od pacjentów z klirensem kreatyniny <15 mL/min. Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi nie należy spodziewać się, że rywaroksaban będzie podlegał dializie.³⁹

Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 mL/min. Należy zachować ostrożność stosując rywaroksaban u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 mL/min.⁴⁰

Dane kliniczne dotyczące dzieci w wieku 1 roku lub starszych, z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego <50 mL/min/1,73 m2) nie są dostępne.⁴¹

Dane farmakokinetyczne u pacjentów

U pacjentów przyjmujących rywaroksaban 20 mg raz na dobę w leczeniu ostrej zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), średnia geometryczna stężenia (90% przedział predykcji) w 2 do 4 godzin oraz około 24 godziny po podaniu (w przybliżeniu stanowiące maksymalne i minimalne stężenia w przedziale dawki) wynosiło odpowiednio 215 (22-535) i 32 (6-239) μg/L.⁴²

U dzieci i młodzieży z ostrą żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (ŻChZZ), otrzymujących rywaroksaban w dawce dostosowanej do masy ciała, prowadzącej do ekspozycji podobnej do tej u dorosłych z ZŻG otrzymujących dawkę dobową 20 mg raz na dobę, średnie geometryczne stężenia (90% przedział) w odstępach pobierania próbek, w przybliżeniu przedstawiające maksymalne i minimalne stężenia w czasie odstępu między dawkami, zostały zestawione w odpowiednich dokumentach źródłowych.⁴³