Właściwości farmakokinetyczne rytonawiru

Rytonawir (Ritonavir Aurovitas, 100 mg, tabletki powlekane) charakteryzuje się złożonym profilem farmakokinetycznym, na który wpływają różne czynniki fizjologiczne. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę parametrów farmakokinetycznych leku w różnych populacjach pacjentów, z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji.¹

Wchłanianie

Dla rytonawiru nie istnieje produkt do stosowania parenteralnego, co uniemożliwiło dokładne ustalenie stopnia wchłaniania i absolutnej biodostępności leku. Obserwacje kliniczne wskazują, że po podaniu wielokrotnym kumulacja rytonawiru jest nieco mniejsza niż przewidywana na podstawie badań pojedynczej dawki, co jest spowodowane zależnym od czasu i dawki zwiększeniem pozornego klirensu (Cl/F).²

W trakcie terapii minimalne stężenia rytonawiru wykazują tendencję do zmniejszania się z czasem, prawdopodobnie w wyniku indukcji enzymatycznej, jednak ulegają one stabilizacji po około dwóch tygodniach leczenia. Czas konieczny do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) pozostaje stały i wynosi około 4 godziny, niezależnie od zwiększania dawki.³

Klirens nerkowy rytonawiru utrzymuje się na stosunkowo stałym poziomie i wynosi średnio poniżej 0,1 l/h w całym zakresie dawkowania.⁴

Parametry farmakokinetyczne w zależności od schematu dawkowania

Wartości wyrażone jako średnie geometryczne. We wszystkich schematach rytonawir podawano po posiłku.

Stężenie rytonawiru w osoczu po podaniu pojedynczej dawki 100 mg w postaci tabletki powlekanej wykazuje podobne wartości do tych uzyskiwanych po podaniu kapsułki elastycznej w tej samej dawce, gdy oba produkty przyjmowane są po posiłku.⁵

Wpływ pokarmu na wchłanianie rytonawiru

Pokarm wywiera niewielki wpływ na biodostępność rytonawiru w postaci tabletek powlekanych. Badania wykazały, że podanie pojedynczej dawki 100 mg tabletki rytonawiru z posiłkiem o umiarkowanej zawartości tłuszczu (857 kcal, 31% kalorii pochodziło z tłuszczu) lub posiłkiem wysokotłuszczowym (907 kcal, 52% kalorii pochodziło z tłuszczu) powoduje średnie zmniejszenie parametrów AUC i Cmax rytonawiru o 20-23%.⁶

Dystrybucja

Objętość dystrybucji (VB/F) rytonawiru po podaniu pojedynczej dawki 600 mg wynosi w przybliżeniu 20-40 l. Lek charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza – około 98-99%, a wartość ta pozostaje stała w szerokim zakresie stężeń, od 1,0 do 100 µg/ml.⁷

Rytonawir wykazuje porównywalne powinowactwo zarówno do ludzkiej kwaśnej alfa1-glikoproteiny, jak i albuminy surowicy.⁸

Badania dystrybucji tkankowej z wykorzystaniem rytonawiru znakowanego izotopem ¹⁴C, przeprowadzone na szczurach, wykazały najwyższe stężenia leku w wątrobie, nadnerczach, trzustce, nerkach i tarczycy. Stosunek stężenia rytonawiru w tkance do stężenia w osoczu, wynoszący około 1 w węzłach chłonnych szczura, sugeruje, że lek przenika do tkanek układu chłonnego. Należy podkreślić, że rytonawir wykazuje minimalny stopień przenikania do ośrodkowego układu nerwowego.⁹

Metabolizm

Rytonawir podlega intensywnym procesom metabolicznym w wątrobie, głównie za pośrednictwem układu cytochromu P450. Głównym izoenzymem odpowiedzialnym za metabolizm rytonawiru jest CYP3A, a w mniejszym stopniu CYP2D6.¹⁰

Badania na zwierzętach oraz eksperymenty in vitro z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów wątrobowych potwierdziły, że rytonawir metabolizowany jest głównie w procesie utleniania. U ludzi zidentyfikowano cztery metabolity rytonawiru, z których najważniejszym jest izopropylotiazol (M-2), powstający w wyniku utleniania. Metabolit ten wykazuje działanie przeciwwirusowe podobne do związku macierzystego, jednak jego ekspozycja ogólnoustrojowa jest znacznie niższa, ponieważ AUC metabolitu M-2 stanowi jedynie około 3% AUC związku macierzystego.¹¹

Istotną cechą farmakokinetyczną rytonawiru jest jego znaczący wpływ na właściwości farmakokinetyczne innych inhibitorów proteazy i produktów leczniczych metabolizowanych z udziałem CYP3A4, nawet gdy stosowany jest w małych dawkach. Z drugiej strony, inne inhibitory proteazy mogą również wpływać na właściwości farmakokinetyczne rytonawiru.¹²

Eliminacja

Badania z wykorzystaniem rytonawiru znakowanego izotopowo u ludzi wykazały, że główną drogą eliminacji leku jest układ wątrobowo-żółciowy. W badaniach tych, około 86% radioaktywności wykryto w kale, przy czym część tej ilości prawdopodobnie pochodzi z niewchłoniętego leku. Nie wykazano, aby wydalanie przez nerki stanowiło główną drogę eliminacji rytonawiru, co pozostaje w zgodzie z obserwacjami z badań na zwierzętach.¹³

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Różnice płciowe i wiekowe

Analiza właściwości farmakokinetycznych rytonawiru nie wykazała istotnych klinicznie różnic w parametrach AUC lub Cmax między mężczyznami i kobietami. Podobnie, nie stwierdzono statystycznie istotnego związku między parametrami farmakokinetycznymi a masą ciała lub beztłuszczową masą ciała.¹⁴

W zakresie wieku, ekspozycja na rytonawir u pacjentów w wieku 50-70 lat, którym podawano dawkę 100 mg w skojarzeniu z lopinawirem lub większe dawki bez jednoczesnego podawania innych inhibitorów proteazy, była porównywalna z ekspozycją obserwowaną u młodszych dorosłych pacjentów.¹⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Badania porównawcze farmakokinetyki rytonawiru, prowadzone po podaniu dawki wielokrotnej zdrowym ochotnikom (500 mg dwa razy na dobę) oraz osobom z lekkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (stopień A i B wg klasyfikacji Child-Pugh, 400 mg dwa razy na dobę) wykazały, że całkowite pole powierzchni pod krzywą po normalizacji dawki nie różniło się istotnie między tymi grupami.¹⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Parametry farmakokinetyczne rytonawiru nie były dotychczas badane w grupie pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Jednakże, biorąc pod uwagę nieistotny udział klirensu nerkowego w procesie eliminacji rytonawiru, nie należy przewidywać zmniejszenia całkowitego klirensu leku u pacjentów z niewydolnością nerek.¹⁷

Dzieci i młodzież

Parametry farmakokinetyczne rytonawiru w stanie stacjonarnym zostały ocenione w dwóch głównych grupach wiekowych dzieci zakażonych HIV:

1. Dzieci powyżej 2 lat: Otrzymywały dawki w zakresie od 250 mg/m² pc. 2 razy na dobę do 400 mg/m² pc. 2 razy na dobę. Stężenia rytonawiru oznaczane po podaniu dawek 350 do 400 mg/m² pc. dwa razy na dobę były porównywalne ze stężeniami uzyskiwanymi u dorosłych, którym podawano 600 mg (około 330 mg/m² pc.) dwa razy na dobę. W tej grupie wiekowej klirens rytonawiru po podaniu doustnym (Cl/F/m²) był około 1,5 do 1,7 razy szybszy niż u dorosłych.¹⁸
2. Dzieci poniżej 2 lat: Otrzymywały dawki w zakresie od 350 do 450 mg/m² pc. dwa razy na dobę. W tej grupie wiekowej stężenia rytonawiru charakteryzowały się wysoką zmiennością i były nieco niższe niż stężenia oznaczone u dorosłych otrzymujących 600 mg (około 330 mg/m² pc. dwa razy na dobę). Zaobserwowano, że klirens rytonawiru po podaniu doustnym (Cl/F/m²) zmniejszał się wraz z wiekiem – mediana wynosiła:
   • 9,0 l/h/m² u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy
   • 7,8 l/h/m² u dzieci w wieku od 3 do 6 miesięcy
   • 4,4 l/h/m² u dzieci w wieku od 6 do 24 miesięcy

   ¹⁹