Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Ritonavir Aurovitas

Rytonawir nie powoduje wyleczenia zakażenia HIV-1 ani zespołu nabytego upośledzenia odporności (AIDS). Pacjenci leczeni rytonawirem lub innymi lekami przeciwretrowirusowymi nadal mogą doświadczać zakażeń oportunistycznych i innych powikłań związanych z zakażeniem HIV-1. Przy stosowaniu rytonawiru jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne innych inhibitorów proteazy (PI), należy zapoznać się szczegółowo z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla konkretnego PI.¹

Rytonawir stosowany jako lek przeciwretrowirusowy

Pacjenci z przewlekłą biegunką lub zespołem złego wchłaniania

U pacjentów z biegunką konieczna jest dodatkowa kontrola. Częste występowanie biegunki podczas terapii rytonawirem może zmniejszać wchłanianie i skuteczność zarówno samego rytonawiru, jak i innych jednocześnie stosowanych leków. Wynika to z pogorszenia dyscypliny przyjmowania leków przez pacjenta. Silne i utrzymujące się wymioty i/lub biegunka związane z przyjmowaniem rytonawiru mogą pogarszać czynność nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się monitorowanie funkcji nerek.²

Hemofilia

U pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych inhibitorami proteazy obserwowano nasilenie krwawień, w tym samoistne krwiaki skórne i wylewy krwi do jam stawowych. Niektórym pacjentom dodatkowo podawano czynnik VIII. W ponad połowie zgłoszonych przypadków kontynuowano lub wznowiono leczenie inhibitorami proteazy po przerwie w terapii. Postuluje się związek przyczynowy, chociaż mechanizm tego zaburzenia nie został wyjaśniony. Pacjentów z hemofilią należy poinformować o możliwości nasilenia krwawień podczas terapii.³

Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Zmiany te mogą być częściowo związane z kontrolą choroby i stylem życia. W przypadku lipidów istnieją dowody na związek tych zmian z zastosowanym leczeniem, natomiast w przypadku zwiększenia masy ciała brak jednoznacznych dowodów na związek z konkretną terapią. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej powinny być leczone zgodnie z klinicznie właściwym postępowaniem.⁴

Zapalenie trzustki

W przypadku wystąpienia objawów klinicznych (nudności, wymioty, bóle brzucha) lub nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych (podwyższona aktywność lipazy lub amylazy w surowicy) wskazujących na zapalenie trzustki, należy rozważyć to rozpoznanie. Pacjentów z takimi objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi należy przebadać, a w przypadku potwierdzenia diagnozy zapalenia trzustki – przerwać leczenie rytonawirem.⁵

Zapalny zespół rekonstytucji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w czasie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART) może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub resztkowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Reakcje te obserwowano zwykle w ciągu pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowe przykłady obejmują:

• zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii
• uogólnione i/lub miejscowe zakażenia prątkami
• zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci

Wszystkie objawy stanu zapalnego wymagają przeprowadzenia badania i wdrożenia odpowiedniego leczenia, jeśli jest to konieczne.

W stanach rekonstytucji immunologicznej zgłaszano również zaburzenia autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby). Czas wystąpienia tych zaburzeń jest bardziej zróżnicowany i mogą one pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.⁶

Choroba wątroby

Rytonawiru nie należy podawać pacjentom z niewyrównaną chorobą wątroby. U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, leczonych lekami przeciwretrowirusowymi w skojarzeniu, istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich i potencjalnie śmiertelnych działań niepożądanych ze strony wątroby. W przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych z powodu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami o tych produktach leczniczych.

U pacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, nieprawidłowości czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego występują częściej. Dlatego należy monitorować te osoby zgodnie ze standardowymi schematami postępowania. W przypadku wystąpienia oznak pogorszenia się choroby wątroby, należy rozważyć przerwanie lub odstawienie leczenia.⁷

Choroba nerek

Ponieważ klirens nerkowy rytonawiru jest nieistotny, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie oczekuje się zmniejszenia całkowitego klirensu. Podczas stosowania klinicznego z fumaranem dizoproksylu tenofowiru (DF) zgłaszano przypadki niewydolności nerek, zaburzenia czynności nerek, zwiększenia stężenia kreatyniny, hipofosfatemii i uszkodzenia bliższych kanalików nerkowych (w tym zespół Fanconiego).⁸

Martwica kości

Mimo iż etiologia martwicy kości jest uznawana za wieloczynnikową (związaną ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki tego schorzenia szczególnie u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i/lub poddanych długotrwałemu skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Pacjentom należy zalecić, aby skonsultowali się z lekarzem w przypadku odczuwania bólów w stawach, sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się.⁹

Wydłużenie odstępu PR

Wykazano, że rytonawir powoduje u niektórych zdrowych dorosłych osób niewielkie bezobjawowe wydłużenie odstępu PR. U pacjentów z podstawową organiczną chorobą serca lub stwierdzonymi wcześniej zaburzeniami układu przewodzenia oraz u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze o stwierdzonym działaniu wydłużającym odstęp PR (takie jak werapamil lub atazanawir) otrzymujących rytonawir, w rzadkich przypadkach zgłaszano blok przedsionkowo-komorowy II° lub III°. Należy zachować ostrożność podczas stosowania rytonawiru u takich pacjentów.¹⁰

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Rytonawir stosowany jako lek przeciwretrowirusowy

Poniższe ostrzeżenia i środki ostrożności należy uwzględnić przy stosowaniu rytonawiru jako leku przeciwretrowirusowego. Nie można zakładać, że poniższe ostrzeżenia i środki ostrożności mają zastosowanie, gdy rytonawir w dawkach 100 mg i 200 mg stosowany jest jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne. W przypadku stosowania rytonawiru jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne, należy zapoznać się z punktem 4.4 Charakterystyki Produktu Leczniczego dla danego inhibitora proteazy, aby ustalić, czy poniższe informacje mają w danym przypadku zastosowanie.¹¹

Inhibitory fosfodiesterazy typu 5

Należy zachować szczególną ostrożność przepisując syldenafil lub tadalafil w celu leczenia zaburzeń erekcji pacjentom stosującym rytonawir. Jednoczesne podawanie rytonawiru z tymi lekami prowadzi do znacznego zwiększenia ich stężeń, co może skutkować wystąpieniem działań niepożądanych takich jak obniżenie ciśnienia tętniczego i wydłużenie czasu trwania wzwodu. Jednoczesne stosowanie awanafilu lub wardenafilu z rytonawirem jest przeciwwskazane. Jednoczesne stosowanie syldenafilu z rytonawirem jest przeciwwskazane u pacjentów z nadciśnieniem płucnym.¹²

Inhibitory reduktazy HMG-CoA

Metabolizm symwastatyny i lowastatyny – inhibitorów reduktazy HMG-CoA – w znacznym stopniu zależy od izoenzymu CYP3A, dlatego nie zaleca się stosowania tych leków w skojarzeniu z rytonawirem ze względu na zwiększone ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy. Należy zachować ostrożność i rozważyć zmniejszenie dawek, jeśli rytonawir podawany jest jednocześnie z atorwastatyną, która w mniejszym stopniu jest metabolizowana przez izoenzym CYP3A. Chociaż eliminacja rozuwastatyny nie zależy od izoenzymu CYP3A, zgłaszano przypadki zwiększonego narażenia na rozuwastatynę podczas jednoczesnego stosowania z rytonawirem. Mechanizm tej interakcji nie jest jasny, ale może wynikać z hamowania transportera. Atorwastatynę lub rozuwastatynę należy podawać w najmniejszych dawkach, gdy są stosowane w skojarzeniu z rytonawirem podawanym jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne lub jako lek przeciwretrowirusowy.

Metabolizm prawastatyny i fluwastatyny nie zależy od izoenzymu CYP3A i nie oczekuje się interakcji z rytonawirem. Jeśli wskazane jest leczenie inhibitorem reduktazy HMG-CoA, zaleca się stosowanie prawastatyny lub fluwastatyny.¹³

Kolchicyna

U pacjentów leczonych kolchicyną i silnymi inhibitorami CYP3A, takimi jak rytonawir, zgłaszano występowanie zagrażających życiu i prowadzących do zgonu interakcji między lekami.¹⁴

Digoksyna

Należy zachować szczególną ostrożność, jeśli rytonawir przepisywany jest pacjentom przyjmującym digoksynę, ponieważ jednoczesne podawanie tych leków może spowodować zwiększenie stężenia digoksyny. Zwiększone stężenia digoksyny mogą z czasem ulec zmniejszeniu. U pacjentów już stosujących digoksynę, którym rozpoczyna się podawanie rytonawiru, należy zmniejszyć dawkę digoksyny o połowę w stosunku do dawki normalnie przyjmowanej przez pacjenta oraz przez kilka tygodni po rozpoczęciu jednoczesnego podawania rytonawiru i digoksyny dokładniej obserwować stan pacjenta. Rozpoczynając podawanie digoksyny pacjentom już stosującym rytonawir, należy ostrożniej niż zazwyczaj, stopniowo wprowadzać digoksynę. Należy częściej oznaczać stężenie digoksyny i w razie konieczności dostosowywać dawkę w zależności od wyników badania fizykalnego, elektrokardiograficznego oraz oznaczonego stężenia digoksyny.¹⁵

Etynyloestradiol

Podczas podawania rytonawiru w dawkach leczniczych lub w małych dawkach, należy rozważyć stosowanie produktów antykoncepcyjnych działających na zasadzie bariery lub innych niehormonalnych metod zapobiegania ciąży. Wynika to z faktu, że rytonawir stosowany jednocześnie z lekami antykoncepcyjnymi zawierającymi estradiol, prawdopodobnie zmniejszy ich skuteczność oraz zmieni profil krwawienia macicznego.¹⁶

Glikokortykosteroidy

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania rytonawiru i flutykazonu lub innych glikokortykosteroidów, które są metabolizowane przez izoenzym CYP3A4, chyba że potencjalne korzyści z leczenia przewyższają ryzyko ogólnego działania kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy.¹⁷

Trazodon

Należy zachować szczególną ostrożność, kiedy rytonawir przepisywany jest pacjentom stosującym trazodon. Trazodon jest substratem izoenzymu CYP3A4, dlatego oczekuje się zwiększenia stężenia trazodonu przy jednoczesnym stosowaniu z rytonawirem. W badaniach interakcji tych leków u zdrowych ochotników po podaniu pojedynczej dawki obserwowano działania niepożądane takie jak nudności, zawroty głowy, obniżenie ciśnienia tętniczego i omdlenia.¹⁸

Rywaroksaban

Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów otrzymujących rytonawir ze względu na ryzyko zwiększenia krwawienia.¹⁹

Riocyguat

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania rytonawiru z riocyguatem ze względu na możliwe zwiększenie narażenia na riocyguat.²⁰

Worapaksar

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania rytonawiru z worapaksarem ze względu na możliwe zwiększenie narażenia na worapaksar.²¹

Bedakilina

Silne inhibitory CYP3A4, takie jak inhibitory proteazy, mogą zwiększać narażenie na bedakilinę, co potencjalnie może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z bedakiliną. Z tego powodu należy unikać stosowania bedakiliny w skojarzeniu z rytonawirem. Jeśli jednak korzyści przewyższają ryzyko, należy zachować szczególną ostrożność podając bedakilinę w skojarzeniu z rytonawirem. Zaleca się częstsze wykonywanie badań EKG oraz oznaczania aktywności aminotransferaz.²²

Delamanid

Jednoczesne podawanie delamanidu z silnym inhibitorem CYP3A (rytonawir) może zwiększać narażenie na metabolit delamanidu, co wiązano z wydłużeniem odstępu QTc. Dlatego też, jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie delamanidu z rytonawirem, zaleca się bardzo częste monitorowanie EKG przez cały okres leczenia delamanidem.²³

Rytonawir stosowany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne

Profile interakcji inhibitorów HIV proteazy, podawanych w skojarzeniu z rytonawirem w małych dawkach, zależą od konkretnego inhibitora proteazy podawanego w skojarzeniu. Opis mechanizmów i potencjalnych mechanizmów wpływających na profil interakcji leków z grupy inhibitorów proteazy (PI) można znaleźć w punkcie 4.5 Charakterystyki Produktu Leczniczego. Należy również zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla danego PI, którego właściwości farmakokinetyczne są nasilane.²⁴

Sakwinawir

Nie należy stosować rytonawiru w dawkach większych niż 100 mg dwa razy na dobę, ponieważ większe dawki rytonawiru zwiększają częstość występowania działań niepożądanych. Jednoczesne stosowanie sakwinawiru i rytonawiru prowadziło do ciężkich działań niepożądanych, głównie cukrzycowej kwasicy ketonowej i zaburzeń wątroby, zwłaszcza u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą wątroby.

Sakwinawiru i rytonawiru nie należy podawać w skojarzeniu z ryfampicyną ze względu na ryzyko ciężkiej hepatotoksyczności (objawiającej się zwiększeniem aktywności aminotransferaz wątrobowych), jeśli te trzy produkty lecznicze są stosowane jednocześnie.²⁵

Typranawir

Stosowanie typranawiru w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 200 mg wiązało się z doniesieniami o klinicznych objawach zapalenia wątroby i dekompensacji czynności wątroby, w tym kilkoma przypadkami zgonów. U pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C konieczne jest bezwzględnie zachowanie dodatkowej ostrożności, ponieważ u tych pacjentów występuje zwiększone ryzyko toksycznego działania na wątrobę.

Nie należy stosować rytonawiru w dawkach mniejszych niż 200 mg dwa razy na dobę, ponieważ mogłoby to zmienić profil skuteczności takiego leczenia skojarzonego.²⁶

Fosamprenawir

Nie przeprowadzono oceny klinicznej stosowania fosamprenawiru w skojarzeniu z rytonawirem w dawkach większych niż 100 mg dwa razy na dobę. Stosowanie większych dawek rytonawiru mogłoby zmienić profil bezpieczeństwa takiego leczenia skojarzonego i dlatego nie jest zalecane.²⁷

Atazanawir

Nie przeprowadzono oceny klinicznej stosowania atazanawiru w skojarzeniu z rytonawirem w dawkach większych niż 100 mg raz na dobę. Stosowanie większych dawek rytonawiru może zmienić profil bezpieczeństwa atazanawiru (działanie na serce, hiperbilirubinemia) i dlatego nie jest zalecane. Zwiększenie dawki rytonawiru do 200 mg raz na dobę można rozważać jedynie wtedy, gdy atazanawir z rytonawirem są podawane w skojarzeniu z efawirenzem. W takiej sytuacji konieczne jest dokładne monitorowanie kliniczne pacjenta. Szczegółowe informacje można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla atazanawiru.²⁸

Zawartość sodu

Produkt leczniczy Ritonavir Aurovitas zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.²⁹