Właściwości farmakodynamiczne rytonawiru

Rytonawir, występujący w preparacie Ritonavir Aurovitas (tabletki powlekane 100 mg), należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inhibitory proteazy, kod ATC: J05AE03. W aspekcie farmakodynamicznym, substancja ta wykazuje dwojakie działanie: jako lek przeciwretrowirusowy oraz jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne innych leków przeciwwirusowych.¹

Mechanizm nasilania właściwości farmakokinetycznych

Działanie rytonawiru jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne wynika z jego silnego hamowania metabolizmu przebiegającego przy udziale izoenzymu CYP3A. Stopień tego nasilenia uzależniony jest od szlaku metabolicznego stosowanego jednocześnie inhibitora proteazy oraz jego wpływu na metabolizm samego rytonawiru. Maksymalne zahamowanie metabolizmu podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy zazwyczaj osiągane jest przy dawkowaniu rytonawiru 100 mg na dobę do 200 mg dwa razy na dobę, zależnie od charakterystyki drugiego leku.²

Mechanizm działania przeciwretrowirusowego

Rytonawir jest peptydomimetycznym inhibitorem proteaz asparaginowych wirusa HIV-1 i HIV-2, aktywnym po podaniu doustnym. Jego działanie przeciwwirusowe polega na hamowaniu proteazy HIV, co uniemożliwia oddziaływanie tego enzymu na prekursor poliproteinowy gag-pol. Prowadzi to do wytwarzania cząsteczek wirusa o niedojrzałej strukturze, niezdolnych do zapoczątkowania kolejnego cyklu zakażenia. Istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa terapii jest to, że rytonawir wykazuje wybiórcze powinowactwo do proteazy HIV i tylko w nieznacznym stopniu hamuje aktywność proteaz aspartylowych u człowieka.³

Rytonawir, zarejestrowany w 1996 roku, był pierwszym inhibitorem proteazy, którego skuteczność potwierdzono w badaniach z klinicznymi punktami końcowymi. Warto jednak podkreślić, że obecnie w praktyce klinicznej jego głównym zastosowaniem jest rola środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne innych inhibitorów proteazy, co wynika z jego właściwości jako inhibitora metabolizmu.⁴

Wpływ na elektrokardiogram

Działanie rytonawiru na odstęp QTcF zostało zbadane u 45 zdrowych dorosłych w randomizowanym badaniu krzyżowym, w którym grupami kontrolnymi były placebo oraz moksyfloksacyna (400 mg raz na dobę). W 3. dniu badania wykonano 10 pomiarów w ciągu 12 godzin. Maksymalna średnia różnica QTcF (z górną granicą 95% przedziału ufności) w porównaniu do placebo wynosiła 5,5 (7,6) ms przy podawaniu rytonawiru w dawce 400 mg dwa razy na dobę. Należy zaznaczyć, że narażenie na rytonawir w 3. dniu było około 1,5 razy większe od obserwowanego w stanie stacjonarnym przy dawce 600 mg dwa razy na dobę. Co istotne, u żadnego uczestnika badania nie zaobserwowano zwiększenia QTcF ≥60 ms w porównaniu do wartości początkowej, ani odstępu QTcF przekraczającego 500 ms, co stanowi potencjalnie istotną z klinicznego punktu widzenia wartość progową.⁵

W tym samym badaniu zaobserwowano również niewielkie wydłużenie odstępu PR u osób otrzymujących rytonawir. Średnia zmiana wartości początkowych odcinka PR wynosiła od 11,0 ms do 24,0 ms w okresie 12 godzin po podaniu dawki. Maksymalna wartość odstępu PR wynosiła 252 ms, przy czym nie obserwowano przypadków bloku serca II° lub III°.⁶

Oporność na rytonawir

Badania zarówno in vitro, jak i u pacjentów otrzymujących rytonawir w dawkach terapeutycznych, pozwoliły na wyizolowanie szczepów HIV-1 opornych na ten lek. Zmniejszenie działania przeciwretrowirusowego rytonawiru związane jest głównie z określonymi mutacjami proteazy, przede wszystkim V82A/F/T/S i I84V. Kumulacja innych mutacji w genie proteazy (w pozycjach 20, 33, 36, 46, 54, 71 i 90) również może przyczyniać się do rozwoju oporności na rytonawir.⁷

Klinicznie istotne jest, że w miarę kumulowania się mutacji związanych z opornością na rytonawir, wrażliwość na wybrane inne inhibitory proteazy może ulegać zmniejszeniu w wyniku zjawiska oporności krzyżowej. Dlatego w przypadku planowania terapii z użyciem innych inhibitorów proteazy, należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego dla tych leków lub oficjalnymi aktualizowanymi materiałami informującymi o mutacjach proteazy związanych ze zmniejszoną odpowiedzią na dane leki.⁸

Kliniczne dane farmakodynamiczne

Wpływ rytonawiru (zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi) na biologiczne markery aktywności choroby, takie jak liczba komórek CD4 i miana wirusowego RNA, został poddany ocenie w szeregu badań klinicznych z udziałem pacjentów zakażonych HIV-1.⁹

Badania kliniczne u pacjentów dorosłych

W kontrolowanym badaniu klinicznym zakończonym w 1996 roku, rytonawir zastosowano jako dodatkowy lek u pacjentów zakażonych HIV-1, leczonych wcześniej dużymi dawkami analogów nukleozydów, z początkową liczbą komórek CD4 ≤ 100/μl. Wyniki wykazały istotne zmniejszenie śmiertelności oraz występowania objawów związanych z AIDS w grupie otrzymującej rytonawir. Po 16 tygodniach terapii, średnia różnica w poziomie RNA HIV w stosunku do wartości początkowej wynosiła -0,79 log10 (maksymalne średnie zmniejszenie: 1,29 log10) w grupie otrzymującej rytonawir, natomiast w grupie kontrolnej było to zaledwie -0,01 log10. W badaniu tym najczęściej stosowanymi nukleozydami były: zydowudyna, stawudyna, dydanozyna i zalcytabina.¹⁰

Kolejne badanie kliniczne, również zakończone w 1996 roku, obejmowało pacjentów z mniej zaawansowaną postacią zakażenia HIV-1 (200-500 komórek CD4/μl), nie leczonych wcześniej lekami przeciwretrowirusowymi. Zastosowanie rytonawiru, zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z zydowudyną, doprowadziło do zmniejszenia miana wirusa w osoczu oraz zwiększenia liczby komórek CD4. Po 48 tygodniach leczenia średnia różnica w poziomie RNA HIV w stosunku do wartości początkowej wynosiła -0,88 log10 w grupie otrzymującej rytonawir, -0,66 log10 w grupie otrzymującej rytonawir z zydowudyną oraz -0,42 log10 w grupie otrzymującej wyłącznie zydowudynę.¹¹

Ze względu na możliwość rozwoju oporności, zasadność kontynuowania leczenia rytonawirem należy oceniać poprzez systematyczne oznaczanie poziomu wiremii.¹²

Badania kliniczne u dzieci i młodzieży

Skuteczność rytonawiru u dzieci i młodzieży potwierdzono w kilku istotnych badaniach klinicznych:

• W badaniu klinicznym zakończonym w 1998 roku, przeprowadzonym metodą otwartej próby u dzieci zakażonych HIV w stabilnym stanie klinicznym, po 48 tygodniach leczenia zaobserwowano istotną statystycznie różnicę (p=0,03) w oznaczalnych poziomach RNA HIV na korzyść terapii trójlekowej (rytonawir, zydowudyna i lamiwudyna) w porównaniu do innych schematów terapeutycznych.¹³
• W badaniu zakończonym w 2003 roku, obejmującym 50 dzieci w wieku od 4 tygodni do 2 lat zakażonych HIV-1, wcześniej nieleczonych inhibitorami proteazy ani lamiwudyną, zastosowano rytonawir w dawce 350 lub 450 mg/m² pc. co 12 h w skojarzeniu z zydowudyną (160 mg/m² pc. co 8 h) oraz lamiwudyną (4 mg/kg mc. co 12 h). Analiza typu intent-to-treat wykazała, że u 72% i 36% pacjentów obserwowano zmniejszenie poziomu RNA HIV-1 w osoczu do ≤400 kopii/ml, odpowiednio w 16. i 104. tygodniu terapii. Odpowiedź terapeutyczna była porównywalna niezależnie od zastosowanego schematu dawkowania oraz wieku pacjentów.¹⁴
• W kolejnym badaniu, zakończonym w 2000 roku, uczestniczyło 76 dzieci w wieku od 6 miesięcy do 12 lat zakażonych HIV-1, nieleczonych wcześniej inhibitorami proteazy, lamiwudyną i/lub stawudyną. Pacjenci otrzymywali rytonawir w dawce 350 lub 450 mg/m² pc. co 12 h w połączeniu z lamiwudyną i stawudyną. Analiza intent-to-treat wykazała, że w 48. tygodniu terapii u 50% i 57% pacjentów w grupach otrzymujących odpowiednio dawkę 350 i 450 mg/m² pc. obserwowano zmniejszenie poziomu RNA HIV-1 w osoczu do poziomu ≤400 kopii/ml.¹⁵