Właściwości farmakodynamiczne rysperydonu

Rysperydon, składnik aktywny produktu leczniczego Risperidone Grindeks, należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako inne leki przeciwpsychotyczne (kod ATC: N05AX08). Charakteryzuje się specyficznym profilem farmakodynamicznym, który decyduje o jego skuteczności w leczeniu różnych zaburzeń psychicznych.¹

Mechanizm działania

Rysperydon wyróżnia się wyjątkowym profilem receptorowym jako wybiórczy antagonista monoaminergiczny. Wykazuje duże powinowactwo do receptorów serotoninergicznych 5-HT2 oraz dopaminergicznych D2, co stanowi podstawę jego działania terapeutycznego. Dodatkowo wiąże się z receptorami alfa1-adrenergicznymi oraz, choć z mniejszym powinowactwem, z receptorami histaminergicznymi H1 i alfa-2-adrenergicznymi. Istotną cechą rysperydonu jest brak powinowactwa do receptorów cholinergicznych.²

Pomimo silnego antagonistycznego działania wobec receptorów D2, co koreluje z korzystnym wpływem na objawy wytwórcze schizofrenii, rysperydon w mniejszym stopniu niż klasyczne neuroleptyki ogranicza aktywność motoryczną i powoduje katalepsję. Zrównoważone centralne działanie antagonistyczne wobec receptorów serotoninergicznych i dopaminergicznych może prowadzić do zmniejszenia prawdopodobieństwa wystąpienia objawów pozapiramidowych, a jednocześnie rozszerza spektrum terapeutyczne leku na objawy negatywne oraz zaburzenia afektywne towarzyszące schizofrenii.³

Skuteczność kliniczna w różnych wskazaniach

Schizofrenia

Skuteczność rysperydonu w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w czterech badaniach klinicznych trwających od 4 do 8 tygodni, obejmujących ponad 2500 pacjentów spełniających kryteria DSM-IV dla schizofrenii. Przeprowadzono szereg badań porównawczych z zastosowaniem różnych schematów dawkowania:⁴

• W 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, z dawkowaniem stopniowo zwiększanym do 10 mg na dobę (podawane dwa razy dziennie), rysperydon wykazał większą skuteczność niż placebo w skali BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale).⁵
• W 8-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, testującym cztery stałe dawki rysperydonu (2 mg, 6 mg, 10 mg i 16 mg na dobę, podawane dwa razy dziennie), wszystkie grupy przyjmujące rysperydon uzyskały lepsze wyniki w skali PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) w porównaniu z placebo.⁶
• W 8-tygodniowym badaniu porównującym pięć stałych dawek rysperydonu (1 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg i 16 mg na dobę, podawane dwa razy dziennie), grupy otrzymujące dawki 4 mg, 8 mg i 16 mg na dobę uzyskały lepsze wyniki w skali PANSS w porównaniu z grupą otrzymującą 1 mg rysperydonu dziennie.⁷
• W 4-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, porównującym dwie stałe dawki rysperydonu (4 mg i 8 mg na dobę, podawane raz dziennie), obie grupy otrzymujące rysperydon uzyskały lepsze wyniki w skali PANSS w porównaniu z placebo, zarówno w całkowitym wyniku PANSS, jak i w mierze odpowiedzi (zdefiniowanej jako >20% zmniejszenie całkowitego wyniku PANSS). ^{20% zmniejszenia całkowitego wyniku PANSS).”>8}

W długoterminowym badaniu obejmującym dorosłych pacjentów leczonych ambulatoryjnie, którzy spełniali kryteria DSM-IV dla schizofrenii i byli klinicznie stabilni przez co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem do badania, zastosowano randomizację do grup otrzymujących rysperydon w dawce od 2 do 8 mg na dobę lub haloperydol. Pacjenci byli następnie obserwowani przez 1-2 lata pod kątem wystąpienia nawrotów choroby. U pacjentów przyjmujących rysperydon odnotowano znacząco dłuższy okres do wystąpienia nawrotu w porównaniu z pacjentami otrzymującymi haloperydol.⁹

Epizody maniakalne w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych

Skuteczność rysperydonu w monoterapii ostrych epizodów manii związanych z zaburzeniem dwubiegunowym typu I została udokumentowana w trzech podwójnie zaślepionych badaniach kontrolowanych placebo, przeprowadzonych na około 820 pacjentach spełniających kryteria DSM-IV dla zaburzeń dwubiegunowych typu I.¹⁰

W tych badaniach rysperydon w dawce od 1 mg do 6 mg na dobę (dawka początkowa 3 mg w dwóch badaniach i 2 mg w jednym badaniu) okazał się znacząco skuteczniejszy od placebo w odniesieniu do wcześniej ustalonego punktu końcowego, jakim była zmiana w stosunku do wyniku początkowego w Skali Oceny Manii Younga (YMRS) w 3. tygodniu. Wtórne punkty końcowe skuteczności były zgodne z wynikami pierwotnymi. Odsetek pacjentów, u których po 3 tygodniach zanotowano zmniejszenie o ≥50% łącznego wyniku YMRS w stosunku do wyniku początkowego, był znacząco większy dla rysperydonu niż dla placebo.¹¹

Jedno z trzech badań obejmowało również grupę otrzymującą haloperydol oraz 9-tygodniową, podwójnie zaślepioną fazę podtrzymującą. Skuteczność rysperydonu utrzymywała się przez cały 9-tygodniowy okres terapii podtrzymującej. Zmiana w stosunku do wyniku początkowego w skali YMRS postępowała w trakcie badania i była w 12. tygodniu porównywalna dla rysperydonu i haloperydolu.¹²

Skuteczność rysperydonu w terapii skojarzonej ze środkami stabilizującymi nastrój w leczeniu ostrej manii została oceniona w dwóch 3-tygodniowych badaniach podwójnie zaślepionych, obejmujących około 300 pacjentów spełniających kryteria DSM-IV dla zaburzeń dwubiegunowych typu I:¹³

• W pierwszym badaniu wykazano, że rysperydon w dawce od 1 mg do 6 mg na dobę (dawka początkowa 2 mg na dobę), podawany z litem lub walproinianem, zapewniał lepsze wyniki niż monoterapia litem lub walproinianem, oceniane jako zmiana całkowitego wyniku w skali YMRS w 3. tygodniu względem wartości początkowej.¹⁴
• W drugim badaniu rysperydon podawany w dawce od 1 mg do 6 mg na dobę (dawka początkowa 2 mg na dobę) w skojarzeniu z litem, walproinianem lub karbamazepiną nie wykazał większej skuteczności niż monoterapia tymi lekami w redukcji wyniku YMRS. Niepowodzenie to może być wyjaśnione indukcją klirensu rysperydonu i 9-hydroksyrysperydonu przez karbamazepinę, co prowadziło do subterapeutycznych stężeń rysperydonu i jego aktywnego metabolitu. Po wykluczeniu w analizie post-hoc grupy przyjmującej karbamazepinę, stwierdzono, że rysperydon w skojarzeniu z litem lub walproinianem powodował większe obniżenie wyniku w skali YMRS w porównaniu z monoterapią tymi lekami.¹⁵

Uporczywa agresja u pacjentów z otępieniem

Skuteczność rysperydonu w leczeniu Behawioralnych i Psychologicznych Objawów Demencji (BPSD), obejmujących zaburzenia zachowania takie jak agresja, pobudzenie, psychoza, nadmierna aktywność i zaburzenia afektywne, została potwierdzona w trzech podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach przeprowadzonych z udziałem 1150 pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego.¹⁶

Schematy dawkowania zastosowane w tych badaniach były następujące:

• W jednym badaniu: stałe dawki rysperydonu wynoszące 0,5 mg, 1 mg i 2 mg na dobę
• W dwóch pozostałych badaniach: elastyczne dawkowanie w zakresie od 0,5 mg do 4 mg na dobę oraz od 0,5 mg do 2 mg na dobę¹⁷

Wykazano statystycznie istotną i klinicznie znaczącą skuteczność rysperydonu w leczeniu agresji oraz mniej wyraźną, ale również istotną skuteczność w leczeniu pobudzenia i psychozy u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem. Oceny dokonano przy użyciu Skali Oceny Zaburzeń Zachowania w Chorobie Alzheimera (BEHAVE-AD) oraz Skali Oceny Pobudzenia Cohen-Mansfielda (CMAI).¹⁸

Co istotne, działanie terapeutyczne rysperydonu było niezależne od następujących czynników:

• wyniku w Krótkiej Skali Oceny Stanu Psychicznego (MMSE), co oznacza, że skuteczność nie zależała od stopnia zaawansowania otępienia
• uspokajających właściwości rysperydonu
• obecności lub braku psychozy
• typu otępienia – związanego z chorobą Alzheimera, naczyniowego lub mieszanego¹⁹

Zaburzenia zachowania u dzieci i młodzieży

Skuteczność rysperydonu w krótkotrwałym leczeniu zachowań destrukcyjnych została potwierdzona w dwóch podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach przeprowadzonych z udziałem 240 pacjentów w wieku od 5 do 12 lat. Pacjenci ci spełniali kryteria DSM-IV dla zaburzeń zachowania (DBD) oraz wykazywali graniczną funkcję intelektualną lub łagodne do umiarkowanego upośledzenie psychiczne i/lub zaburzenie zdolności uczenia się.²⁰

W obu badaniach wykazano, że rysperydon w dawkach od 0,02 do 0,06 mg/kg masy ciała na dobę był znacznie skuteczniejszy od placebo w odniesieniu do wcześniej ustalonego pierwotnego punktu końcowego, którym była zmiana wyniku w podskali Conduct Problem skali Nisongera (N-CBRF) względem wartości początkowej w 6. tygodniu.²¹