Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Remifentanil B. Braun 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Remifentanyl, jako analog fentanylu, podlegał szczegółowym badaniom przedklinicznym w celu określenia jego profilu bezpieczeństwa przed zastosowaniem u ludzi. Dostępne dane obejmują wpływ na układ sercowo-naczyniowy, toksyczność ostrą i przewlekłą, działanie na rozród oraz potencjał genotoksyczny i karcynogenny.¹

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

W badaniach na wyizolowanych włóknach Purkiniego psów remifentanyl powodował wydłużenie czasu trwania potencjału czynnościowego (APD). Efekt ten nie występował przy stężeniu 0,1 mikromola (38 ng/ml), natomiast obserwowano go przy stężeniu 1 mikromola (377 ng/ml), a istotność statystyczną osiągnął przy stężeniu 10 mikromoli (3770 ng/ml). Warto podkreślić, że są to stężenia odpowiednio 12 i 119 razy większe od maksymalnego prawdopodobnego stężenia wolnego związku (lub odpowiednio 3 i 36 razy większe od maksymalnego prawdopodobnego stężenia we krwi pełnej) po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki terapeutycznej u ludzi.²

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej po jednorazowym, szybkim wstrzyknięciu dożylnym dużej dawki remifentanylu u niewentylowanych myszy, szczurów i psów obserwowano typowe objawy intoksykacji opioidem μ. Samiec szczura, który okazał się najbardziej wrażliwym gatunkiem, przeżył po podaniu dawki 5 mg/kg masy ciała. U psów wystąpiły krwawienia śródczaszkowe spowodowane hipoksją, które ustępowały w ciągu 14 dni od zaprzestania podawania leku.³

Toksyczność przewlekła

W badaniach toksyczności przewlekłej, remifentanyl podawany dożylnie w szybkich wstrzyknięciach niewentylowanym szczurom i psom powodował zahamowanie ośrodka oddechowego we wszystkich badanych zakresach dawek. U psów obserwowano ustępujące po odstawieniu leku krwawienia śródczaszkowe. Dalsze badania wykazały, że mikrokrwotoki były wynikiem hipoksji i nie stanowiły specyficznego działania remifentanylu.⁴

Co istotne, w badaniach z udziałem szczurów i psów, którym remifentanyl podawano we wlewie, nie zaobserwowano mikrokrwotoków mózgowych. Wynikało to z faktu, że stosowane dawki nie powodowały ciężkiego zahamowania oddechowego. Na podstawie tych wyników uznano, że depresja oddechowa i jej następstwa są najbardziej prawdopodobną przyczyną potencjalnie poważnych działań niepożądanych u ludzi.⁵

Badania wykazały również, że podpajęczynówkowe podanie psom roztworu glicyny (bez remifentanylu) powodowało pobudzenie, ból oraz zaburzenie czynności i brak koordynacji tylnych kończyn. Te efekty uznano za następstwa podania glicyny. Jest to jednak obserwacja bez znaczenia klinicznego dla dożylnego podawania produktu Remifentanil B. Braun, ze względu na lepsze właściwości buforujące krwi, szybsze rozcieńczanie i małe stężenie glicyny w składzie leku.⁶

Wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Przeprowadzone badania na samicach szczurów i królików wykazały, że remifentanyl oraz jego metabolity przenikają przez łożysko, co powoduje ekspozycję rozwijającego się płodu na działanie substancji w fazie wzrostu i rozwoju. Stwierdzono również obecność pochodnych remifentanylu w mleku karmiących samic szczurów.⁷

W zakresie wpływu na płodność, wykazano, że remifentanyl zmniejsza płodność samców szczurów po codziennym dożylnym podawaniu przez co najmniej 70 dni w dawce 0,5 mg/kg masy ciała lub po podaniu w szybkim wstrzyknięciu (bolusie) dawki przekraczającej 250 razy maksymalną dawkę zalecaną dla ludzi (2 µg/kg masy ciała). Natomiast płodność samic szczurów nie była zaburzana po codziennym podawaniu remifentanylu w dawce 1 mg/kg masy ciała przez co najmniej 15 dni poprzedzających kojarzenie się zwierząt.⁸

W odniesieniu do działania teratogennego, nie zaobserwowano takiego efektu remifentanylu podawanego w dawkach do 5 mg/kg masy ciała u szczurów i 0,8 mg/kg masy ciała u królików. Podanie remifentanylu szczurom w późnym okresie ciąży oraz w okresie karmienia w dawkach do 5 mg/kg masy ciała dożylnie nie wykazywało znaczącego wpływu na przeżycie, rozwój i rozmnażanie w pokoleniu F1.⁹

Genotoksyczność

Remifentanyl został poddany kompleksowym badaniom genotoksyczności obejmującym testy in vitro oraz in vivo. W większości testów nie wykazywał aktywności genotoksycznej, z wyjątkiem pozytywnego wyniku w badaniu in vitro mutacji TK mysiego chłoniaka w obecności układów aktywatorów metabolicznych. Jednakże tego wyniku nie udało się potwierdzić w dalszych badaniach in vitro oraz in vivo, co pozwala wnioskować, że leczenie remifentanylem nie powoduje zagrożeń genotoksycznych dla pacjentów.¹⁰

Karcynogenność

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono długoterminowych badań karcynogenności remifentanylu na zwierzętach.¹¹