Właściwości farmakokinetyczne
Remifentanil B. Braun 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne remifentanylu

Remifentanyl charakteryzuje się wyjątkowo krótkim okresem działania i szybkim metabolizmem, co czyni go unikalnym wśród opioidów stosowanych w anestezjologii. Jego właściwości farmakokinetyczne determinują sposób stosowania i dawkowania w różnych grupach pacjentów.¹

Podstawowe parametry farmakokinetyczne

Remifentanyl charakteryzuje się bardzo krótkim okresem biologicznego półtrwania wynoszącym 3-10 minut przy stosowaniu zalecanych dawek. Średni klirens leku u zdrowych osób dorosłych osiąga wartość 40 ml/min/kg masy ciała. Objętość dystrybucji wynosi średnio 100 ml/kg, natomiast objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym jest większa i wynosi 350 ml/kg. Zależność między dawką a stężeniem remifentanylu we krwi ma charakter liniowy – zwiększenie szybkości wlewu o 0,1 µg/kg mc./min powoduje wzrost stężenia we krwi o około 2,5 ng/ml.²

Wiązanie remifentanylu z białkami osocza jest umiarkowane i wynosi średnio 70%.³

Metabolizm remifentanylu

Remifentanyl jest metabolizowany przez niespecyficzne esterazy obecne zarówno we krwi, jak i w tkankach. W wyniku tego procesu powstaje główny metabolit – kwas karboksylowy, który wykazuje minimalną aktywność farmakologiczną, stanowiącą zaledwie 1/4600 siły działania związku macierzystego. Co istotne, badania na ludziach potwierdziły, że cała aktywność farmakologiczna jest związana z remifentanylem, a metabolit praktycznie nie ma znaczenia klinicznego.⁴

Okres półtrwania metabolitu u zdrowych dorosłych wynosi około 2 godziny. Warto podkreślić, że remifentanyl nie jest substratem dla cholinesterazy osoczowej. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek, około 95% remifentanylu wydalane jest przez nerki w postaci kwasu karboksylowego.⁵

Przenikanie przez łożysko i do mleka matki

Badania na ludziach wykazały, że stężenie remifentanylu we krwi matki jest zazwyczaj około dwukrotnie wyższe niż we krwi płodowej, choć w niektórych przypadkach obserwowano porównywalne stężenia. Współczynnik tętniczo-żylny stężenia remifentanylu w naczyniach pępowinowych u płodu wynosi około 30%, co wskazuje na aktywny metabolizm leku w organizmie noworodka. Badania na szczurach potwierdziły, że pochodne remifentanylu mogą przenikać do mleka matek karmiących.⁶

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Znieczulenie do zabiegów kardiochirurgicznych

U pacjentów poddawanych zabiegom kardiochirurgicznym w warunkach hipotermii (temperatura ciała 28°C) i krążenia pozaustrojowego obserwuje się zmniejszenie klirensu remifentanylu nawet o 20%. Na każdy 1°C obniżenia temperatury ciała przypada spadek klirensu o około 3%.⁷

Zaburzenia czynności nerek

Właściwości farmakokinetyczne remifentanylu nie ulegają istotnym zmianom u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek, nawet przy długotrwałym podawaniu (do 3 dni) w warunkach intensywnej terapii. Co szczególnie istotne, szybkie ustępowanie analgezji i sedacji wywołanych przez remifentanyl pozostaje niezależne od stopnia wydolności nerek.⁸

Zwraca uwagę fakt, że u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dochodzi do zmniejszenia wydalania metabolitu – kwasu karboksylowego. U pacjentów z oddziałów intensywnej terapii z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek może dojść do nawet 100-krotnej kumulacji metabolitu w porównaniu ze stężeniem remifentanylu w stanie stacjonarnym. Dane kliniczne wskazują jednak, że taka kumulacja metabolitu nie powoduje istotnych klinicznie efektów μ-opioidowych, nawet po ciągłym wlewie prowadzonym przez 3 doby.⁹

Brak jest aktualnie danych na temat bezpieczeństwa oraz aktywności farmakokinetycznej metabolitów przy wlewie remifentanylu trwającym dłużej niż 3 dni. Należy zaznaczyć, że sam remifentanyl nie jest usuwany podczas dializy, natomiast kwas karboksylowy jest eliminowany w trakcie hemodializy w około 25-35%. U pacjentów z anurią okres półtrwania metabolitu może ulec znacznemu wydłużeniu – do 30 godzin.¹⁰

Zaburzenia czynności wątroby

Właściwości farmakokinetyczne remifentanylu pozostają niezmienione u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, zarówno tych oczekujących na przeszczep wątroby, jak i podczas „bezwątrobowej” fazy zabiegu transplantacji. Należy jednak zauważyć, że pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby mogą wykazywać zwiększoną wrażliwość na hamujący wpływ remifentanylu na ośrodek oddechowy. Dlatego też ta grupa pacjentów wymaga szczególnej uwagi i precyzyjnego monitorowania, a dawkowanie powinno być dostosowane do indywidualnych potrzeb.¹¹

Dzieci

Parametry farmakokinetyczne remifentanylu wykazują wyraźne zmiany związane z wiekiem pacjentów pediatrycznych. U małych dzieci obserwuje się zwiększony klirens oraz większą objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym. Wraz z wiekiem parametry te ulegają stopniowemu zmniejszeniu, by w wieku 17 lat osiągnąć wartości typowe dla osób dorosłych.¹²

Interesujący jest fakt, że okres półtrwania remifentanylu u niemowląt nie różni się istotnie od wartości obserwowanych u zdrowych dorosłych. Sugeruje to, że zmiany w działaniu przeciwbólowym po modyfikacji szybkości wlewu powinny występować równie szybko jak u dorosłych.¹³

Po uwzględnieniu różnic w masie ciała, właściwości farmakokinetyczne metabolitu (kwasu karboksylowego) u dzieci w wieku 2-17 lat są zbliżone do tych obserwowanych u dorosłych.¹⁴

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) dochodzi do niewielkiego zmniejszenia klirensu remifentanylu – o około 25% w porównaniu z młodymi dorosłymi pacjentami. Jednocześnie obserwuje się zwiększenie działania farmakodynamicznego remifentanylu wraz z wiekiem.¹⁵

Szczególnie istotny jest fakt, że u pacjentów w podeszłym wieku wartość EC₅₀ remifentanylu dla tworzenia fal delta w elektroencefalogramie (EEG) jest o 50% mniejsza niż u młodych pacjentów. Z tego powodu zaleca się zmniejszenie początkowej dawki remifentanylu o połowę u pacjentów geriatrycznych, a następnie ostrożne dostosowywanie kolejnych dawek w zależności od indywidualnej odpowiedzi klinicznej.¹⁶