Właściwości farmakodynamiczne olanzapiny

Olanzapina, substancja czynna produktu leczniczego Ranofren, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpsychotycznych, podgrupy diazepin, oksazepin, tiazepin i oksepin. Zgodnie z klasyfikacją ATC olanzapinie przypisano kod N05AH03. Jest to lek o złożonym profilu działania, wykazujący właściwości przeciwpsychotyczne, przeciwmaniakalne oraz stabilizujące nastrój.¹

Mechanizm działania na poziomie receptorowym

Profil receptorowy olanzapiny charakteryzuje się wysokim powinowactwem do wielu układów receptorowych. Badania przedkliniczne wykazały, że olanzapina ma zdolność wiązania się (Ki; <100 nM) z następującymi receptorami:²

• Serotoninowymi: 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6
• Dopaminowymi: D1, D2, D3, D4, D5
• Cholinergicznymi receptorami muskarynowymi: M1-M5
• Adrenergicznymi: α1
• Histaminowymi: H1

Istotną cechą olanzapiny jest jej większe powinowactwo do receptorów serotoninowych 5HT2 niż do receptorów dopaminowych D2, co zostało potwierdzone zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo. Taka charakterystyka farmakologiczna może wyjaśniać korzystny profil kliniczny leku, w tym mniejsze ryzyko wywoływania objawów pozapiramidowych w porównaniu z klasycznymi neuroleptykami.³

Badania elektrofizjologiczne i behawioralne

Badania behawioralne przeprowadzone na modelach zwierzęcych potwierdziły antagonistyczne działanie olanzapiny wobec receptorów serotoninowych, dopaminowych i cholinergicznych, co jest zgodne z profilem wiązania leku do tych receptorów.⁴

W badaniach elektrofizjologicznych wykazano, że olanzapina selektywnie hamuje aktywność neuronów dopaminergicznych w układzie mezolimbicznym (A10), wywierając jednocześnie minimalny wpływ na drogi w prążkowiu (A9), które odpowiadają za funkcje motoryczne. Ta selektywność działania może tłumaczyć skuteczność przeciwpsychotyczną przy jednoczesnym niskim ryzyku wystąpienia działań niepożądanych związanych z zaburzeniami motorycznymi.⁵

Olanzapina wykazuje działanie przeciwpsychotyczne w dawkach mniejszych niż te, które wywołują katalepsję (objaw wskazujący na potencjalne działania niepożądane związane z aktywnością motoryczną). W testach behawioralnych zaobserwowano, że lek osłabia warunkowy odruch unikania, co jest wskaźnikiem aktywności przeciwpsychotycznej. Dodatkowo, w przeciwieństwie do innych leków przeciwpsychotycznych, olanzapina zwiększa odpowiedź w testach oceniających działanie przeciwlękowe.⁶

Skuteczność kliniczna olanzapiny

Skuteczność w leczeniu schizofrenii

Skuteczność olanzapiny w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych. W dwóch z dwóch badań kontrolowanych placebo oraz w dwóch z trzech badań porównawczych z innym lekiem, obejmujących łącznie 2900 pacjentów ze schizofrenią, u których występowały zarówno objawy pozytywne, jak i negatywne, olanzapina wykazała istotną statystycznie wyższą skuteczność w redukcji obu rodzajów objawów.⁷

W międzynarodowym badaniu porównawczym z zastosowaniem metodologii podwójnie ślepej próby, przeprowadzonym na grupie 1481 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych i zaburzeń pokrewnych, którym towarzyszyły objawy depresyjne o różnym nasileniu (średnia wartość początkowa 16,6 punktów w Skali Depresji Montgomery-Asberg), olanzapina wykazała statystycznie istotną przewagę nad haloperydolem w poprawie nastroju. Średnia zmiana nastroju w porównaniu ze stanem początkowym wynosiła -6,0 punktów dla olanzapiny i -3,1 punktów dla haloperydolu (p = 0,001).⁸

Skuteczność w chorobie afektywnej dwubiegunowej

Skuteczność olanzapiny w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej została udokumentowana w kilku badaniach klinicznych:

1. U pacjentów z manią lub epizodem mieszanym w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, po trzech tygodniach leczenia, olanzapina wykazała większą skuteczność w porównaniu z placebo i walproinianem sodu w redukcji objawów maniakalnych.⁹
2. W porównaniu z haloperydolem, olanzapina wykazała porównywalną skuteczność mierzoną odsetkiem pacjentów osiągających remisję objawów manii i depresji po 6 i 12 tygodniach leczenia.¹⁰
3. W badaniu oceniającym terapię skojarzoną u pacjentów leczonych litem lub walproinianem przez co najmniej 2 tygodnie, dodanie olanzapiny w dawce 10 mg (stosowanej równocześnie z litem lub walproinianem) prowadziło do większej redukcji objawów manii niż monoterapia litem lub walproinianem po 6 tygodniach leczenia.¹¹

Skuteczność w zapobieganiu nawrotom

Olanzapina wykazuje również skuteczność w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej, co potwierdzono w kilku długoterminowych badaniach klinicznych:

• W 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, u których osiągnięto remisję po olanzapinie i których następnie przydzielono losowo do grupy otrzymującej placebo lub olanzapinę, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w zakresie głównego punktu końcowego, jakim był nawrót choroby dwubiegunowej. Ponadto, olanzapina wykazała statystycznie istotną przewagę nad placebo w zapobieganiu zarówno nawrotom manii, jak i depresji.¹²
• W innym 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, u których osiągnięto remisję po terapii skojarzonej olanzapiną i litem, a następnie przydzielono ich losowo do grupy leczonej olanzapiną lub litem w monoterapii, nie wykazano statystycznie istotnej niższości olanzapiny w porównaniu z litem w głównym punkcie końcowym badania, jakim był nawrót choroby afektywnej dwubiegunowej (olanzapina 30,0%, lit 38,3%; p = 0,055).¹³
• W 18-miesięcznym badaniu u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii lub epizodu mieszanego, u których osiągnięto stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną i lekiem stabilizującym nastrój (lit lub walproinian), nie wykazano statystycznie istotnej przewagi długotrwałego stosowania olanzapiny z litem lub olanzapiny z walproinianem nad monoterapią litem lub walproinianem w zakresie opóźniania nawrotów choroby afektywnej dwubiegunowej, definiowanych zgodnie z kryteriami objawowymi (diagnostycznymi).¹⁴

Skuteczność kliniczna u dzieci i młodzieży

Dane dotyczące skuteczności olanzapiny u dzieci i młodzieży są ograniczone i pochodzą przede wszystkim z krótkoterminowych badań klinicznych. Dostępne badania obejmują:

• Badania w schizofrenii trwające 6 tygodni
• Badania w manii w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej trwające 3 tygodnie

Łączna liczba pacjentów w wieku młodzieńczym (13-17 lat) uczestnicząca w tych badaniach była niewielka – mniej niż 200 osób. Olanzapinę stosowano w zmiennej dawce początkowej wynoszącej od 2,5 do 20 mg na dobę.¹⁵

W trakcie leczenia olanzapiną u młodzieży zaobserwowano istotnie większe zwiększenie masy ciała niż u dorosłych. Również wielkość zmian stężenia cholesterolu całkowitego na czczo, cholesterolu LDL, triglicerydów i prolaktyny była większa u młodzieży niż u dorosłych pacjentów.¹⁶

Nie ma danych z kontrolowanych badań dotyczących utrzymywania się efektu terapeutycznego lub bezpieczeństwa długotrwałego stosowania olanzapiny u dzieci i młodzieży. Informacje dotyczące bezpieczeństwa długotrwałego stosowania są ograniczone głównie do danych pochodzących z otwartych, niekontrolowanych badań klinicznych.¹⁷