Właściwości farmakokinetyczne
Ranofren 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne olanzapiny

Olanzapina, aktywna substancja leku Ranofren 10 mg, charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jej zachowanie w organizmie człowieka po podaniu. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis poszczególnych procesów farmakokinetycznych tej substancji leczniczej.¹

Wchłanianie olanzapiny

Olanzapina charakteryzuje się dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga w czasie 5-8 godzin od momentu przyjęcia. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, obecność pokarmu nie wpływa na proces wchłaniania tej substancji leczniczej. Należy zaznaczyć, że do tej pory nie przeprowadzono badań porównujących bezwzględną dostępność biologiczną olanzapiny po podaniu doustnym i dożylnym.²

Dystrybucja olanzapiny

Po wchłonięciu do krwiobiegu olanzapina w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Współczynnik wiązania z białkami osocza wynosi około 93% dla zakresu stężeń od 7 do 1000 ng/mL. W osoczu olanzapina wiąże się głównie z dwoma rodzajami białek: albuminami oraz α1-kwaśną glikoproteiną. Ta wysoka zdolność wiązania z białkami ma istotne znaczenie dla dystrybucji leku w organizmie.³

Biotransformacja olanzapiny

Metabolizm olanzapiny odbywa się głównie w wątrobie poprzez dwa mechanizmy: sprzęganie i utlenianie. Głównym metabolitem występującym w krwiobiegu jest 10-N-glukuronid, który nie ma zdolności przenikania przez barierę krew-mózg. W procesach biotransformacji olanzapiny uczestniczą cytochromy P450, zwłaszcza izoenzymy CYP1A2 oraz CYP2D6. Enzymy te biorą udział w tworzeniu metabolitów N-demetylowego i 2-hydroksymetylowego. Badania prowadzone na zwierzętach wykazały, że metabolity te charakteryzują się znacząco mniejszą aktywnością in vivo w porównaniu do związku macierzystego. Aktywność farmakologiczna preparatu wynika zatem głównie z działania niezmienionej olanzapiny.⁴

Eliminacja olanzapiny

Po podaniu doustnym, średni okres półtrwania olanzapiny w końcowej fazie eliminacji u zdrowych osób wykazuje zmienność zależną od wieku i płci. Parametry farmakokinetyczne obserwowane w eliminacji olanzapiny przedstawiają się następująco:⁵

Wpływ wieku na parametry farmakokinetyczne

U osób w podeszłym wieku (≥65 lat) okres półtrwania olanzapiny jest znacząco wydłużony w porównaniu z młodszymi pacjentami. Średni okres półtrwania wynosi 51,8 godzin u seniorów wobec 33,8 godzin u osób młodszych. Jednocześnie klirens leku ulega zmniejszeniu (17,5 L/godz. u osób starszych vs 18,2 L/godz. u młodszych). Pomimo tych różnic, zmienność parametrów farmakokinetycznych u osób w podeszłym wieku mieści się w zakresie obserwowanym u osób młodszych. W badaniach klinicznych z udziałem 44 pacjentów ze schizofrenią w wieku powyżej 65 lat, którym podawano olanzapinę w dawkach od 5 do 20 mg/dobę, nie zaobserwowano szczególnego profilu zdarzeń niepożądanych związanego z wiekiem.^{65 lat podawanie olanzapiny w dawkach od 5 do 20 mg/dobę nie było związane z żadnym szczególnym profilem zdarzeń niepożądanych.”>6}

Wpływ płci na parametry farmakokinetyczne

Badania wykazały istotne różnice w parametrach farmakokinetycznych olanzapiny między kobietami a mężczyznami. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji jest nieco dłuższy u kobiet niż u mężczyzn (36,7 godzin vs 32,3 godziny). Również klirens leku jest niższy u kobiet (18,9 L/godz.) w porównaniu z mężczyznami (27,3 L/godz.). Pomimo tych różnic, profil bezpieczeństwa olanzapiny w zakresie dawek 5-20 mg był porównywalny zarówno w grupie kobiet (n=467), jak i mężczyzn (n=869).⁷

Wpływ niewydolności nerek na parametry farmakokinetyczne

U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <10 mL/min) w porównaniu ze zdrowymi osobami nie stwierdzono znamiennych różnic w średnim okresie półtrwania w fazie eliminacji (37,7 godzin vs 32,4 godziny) ani w klirensie leku (21,2 L/godz. vs 25,0 L/godz.). Badania bilansu masy wykazały, że około 57% znakowanej radioaktywnie olanzapiny jest wydalane z moczem, głównie w postaci metabolitów. Niewydolność nerek nie wymaga zatem istotnej modyfikacji dawkowania olanzapiny.<sup data-drug="Ranofren" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 8

Wpływ niewydolności wątroby na parametry farmakokinetyczne

Przeprowadzono małe badanie oceniające wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę olanzapiny. Badanie objęło 6 osób z klinicznie istotną marskością wątroby (stopień A wg klasyfikacji Child-Pugh u 5 osób oraz stopień B u 1 osoby). Wykazano niewielki wpływ dysfunkcji wątroby na właściwości farmakokinetyczne olanzapiny po podaniu doustnym (pojedyncza dawka 2,5-7,5 mg). U osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano niewielkie zwiększenie klirensu ogólnoustrojowego i krótszy okres półtrwania w fazie eliminacji w porównaniu z osobami bez zaburzeń czynności wątroby (n=3). Należy zaznaczyć, że w grupie osób z marskością wątroby było więcej osób palących (4/6; 67%) niż w grupie bez zaburzeń czynności wątroby (0/3; 0%), co mogło wpłynąć na obserwowane różnice.⁹

Wpływ palenia tytoniu na parametry farmakokinetyczne

Palenie tytoniu istotnie wpływa na farmakokinetykę olanzapiny. U osób niepalących w porównaniu z palącymi (zarówno mężczyzn, jak i kobiet) średni okres półtrwania w fazie eliminacji leku jest wydłużony (38,6 godzin vs 30,4 godzin), a klirens zmniejszony (18,6 L/godz. vs 27,7 L/godz.). Oznacza to, że u osób palących eliminacja olanzapiny przebiega szybciej, co może wymagać dostosowania dawkowania.¹⁰

Podsumowanie wpływu czynników demograficznych

Klirens osoczowy olanzapiny jest mniejszy u następujących grup pacjentów:

• u osób w podeszłym wieku w porównaniu z osobami młodszymi
• u kobiet w porównaniu z mężczyznami
• u osób niepalących w porównaniu z osobami palącymi

Należy jednak podkreślić, że zakres wpływu wieku, płci lub palenia tytoniu na klirens olanzapiny i na okres półtrwania jest mały w porównaniu z ogólną zmiennością osobniczą.¹¹

Wpływ rasy na parametry farmakokinetyczne

W badaniach porównawczych obejmujących osoby rasy kaukaskiej, Japończyków oraz Chińczyków nie stwierdzono różnic w parametrach farmakokinetycznych pomiędzy tymi trzema populacjami. Oznacza to, że przynależność etniczna nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę olanzapiny.¹²

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Farmakokinetyka olanzapiny u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) jest generalnie podobna do obserwowanej u osób dorosłych. Jednakże w badaniach klinicznych średnia ekspozycja na olanzapinę była o około 27% większa u młodzieży w porównaniu z osobami dorosłymi. Różnice demograficzne między grupami młodzieży a dorosłych, które mogą wyjaśniać ten fakt, obejmują:

• mniejszą średnią masę ciała w grupie młodzieży
• mniejszą liczbę osób palących w grupie młodzieży

Te czynniki mogą przyczyniać się do większej średniej ekspozycji na olanzapinę obserwowanej u młodzieży. Należy uwzględnić te różnice przy ustalaniu dawkowania u pacjentów młodocianych.¹³