Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Ranofren

Olanzapina, substancja czynna leku Ranofren, została poddana szeregowi badań przedklinicznych mających na celu ocenę jej bezpieczeństwa. Badania te objęły analizę toksyczności po podaniu jednorazowym i wielokrotnym, wpływ na układ hematologiczny, ocenę toksycznego wpływu na reprodukcję oraz badania potencjału mutagennego i karcynogennego. Zgromadzone dane przedkliniczne pozwalają na kompleksową ocenę profilu bezpieczeństwa olanzapiny przed jej zastosowaniem u ludzi.¹

Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki)

W badaniach toksyczności ostrej po jednorazowym podaniu olanzapiny zaobserwowano u gryzoni typowe dla silnych neuroleptyków objawy toksyczności. Obejmowały one: zmniejszenie aktywności, śpiączkę, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok oraz zahamowanie przyrostu masy ciała. Średnia dawka śmiertelna (LD50) wynosiła około 210 mg/kg masy ciała u myszy i 175 mg/kg masy ciała u szczurów.²

Psy poddane badaniom tolerowały pojedyncze dawki doustne olanzapiny do 100 mg/kg masy ciała bez odnotowanych przypadków śmiertelnych. U psów obserwowano następujące objawy kliniczne: sedację, ataksję, drżenia, przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic oraz jadłowstręt.³

W przypadku małp, pojedyncze dawki doustne olanzapiny do 100 mg/kg masy ciała powodowały prostrację, natomiast większe dawki prowadziły do zaburzeń świadomości.⁴

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu olanzapiny przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt: u myszy (badania trwające do 3 miesięcy), u szczurów i psów (badania trwające do 1 roku). Główne zaobserwowane objawy to: hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego, objawy działania przeciwcholinergicznego oraz obwodowe zaburzenia hematologiczne.⁵

W trakcie badań zaobserwowano rozwój tolerancji na hamowanie czynności ośrodkowego układu nerwowego. Ponadto, przy dużych dawkach olanzapiny, odnotowano zmniejszenie wskaźników wzrostu u badanych zwierząt. U szczurów stwierdzono odwracalne działania związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny, w tym: zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym.⁶

Toksyczność hematologiczna

Badania przedkliniczne wykazały wpływ olanzapiny na parametry hematologiczne u wszystkich badanych gatunków zwierząt. Obserwowano zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów u myszy oraz niespecyficzne zmniejszenie liczby leukocytów u szczurów. Nie znaleziono jednak dowodów na cytotoksyczne działanie olanzapiny wobec szpiku kostnego.⁷

U kilku psów otrzymujących olanzapinę w dawce 8 lub 10 mg/kg masy ciała/dobę stwierdzono odwracalną neutropenię, małopłytkowość lub niedokrwistość. W tych przypadkach całkowite pole pod krzywą (AUC) dla olanzapiny było 12-15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg. Co istotne, u psów z cytopenią nie zaobserwowano działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego.⁸

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania przedkliniczne nie wykazały działania teratogennego olanzapiny. Zaobserwowano jednak inne efekty związane z funkcjami reprodukcyjnymi. U szczurów sedacja manifestowała się zaburzeniem zdolności samców do kojarzenia się. Cykle płciowe u samic były zaburzone już przy dawce 1,1 mg/kg masy ciała, co stanowi trzykrotność maksymalnej dawki stosowanej u człowieka.⁹

Parametry reprodukcyjne u szczurów ulegały zaburzeniu przy dawce 3 mg/kg masy ciała, odpowiadającej dziewięciokrotności maksymalnej dawki u człowieka. U potomstwa szczurów, którym podawano olanzapinę, odnotowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywności potomstwa.¹⁰

Działanie mutagenne

Olanzapina została poddana kompleksowym badaniom potencjału mutagennego, obejmującym standardowe testy. Nie wykazano działania mutagennego ani klastogennego w pełnym zakresie przeprowadzonych testów, w tym w testach mutacji w komórkach bakterii oraz testach u ssaków zarówno in vitro, jak i in vivo.¹¹

Działanie rakotwórcze

Na podstawie wyników długoterminowych badań przeprowadzonych na myszach i szczurach stwierdzono, że olanzapina nie wykazuje działania karcynogennego.¹²

Ocena przedklinicznego profilu bezpieczeństwa

Dane z badań przedklinicznych wskazują, że olanzapina, substancja czynna leku Ranofren, charakteryzuje się przewidywalnym profilem bezpieczeństwa typowym dla leków neuroleptycznych. Najważniejsze zaobserwowane działania to efekty na ośrodkowy układ nerwowy, działanie przeciwcholinergiczne oraz zmiany hematologiczne. Nie stwierdzono działania teratogennego, mutagennego ani karcynogennego, co stanowi istotną informację w kontekście oceny bezpieczeństwa długoterminowego stosowania leku. Obserwowane efekty na układ rozrodczy i rozwój potomstwa występowały przy dawkach wielokrotnie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi.¹³