Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Ramlolan

Produkt leczniczy Ramlolan, zawierający substancje czynne ramipryl oraz amlodypinę, charakteryzuje się złożonymi właściwościami farmakokinetycznymi wynikającymi z indywidualnych cech obu składników aktywnych. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis procesów farmakokinetycznych dla każdej z substancji czynnych, z uwzględnieniem ich wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji.¹

Właściwości farmakokinetyczne ramiprylu

Wchłanianie

Ramipryl po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu już w ciągu jednej godziny od przyjęcia. Wskaźnik wchłaniania, określony na podstawie ilości substancji odzyskiwanej z moczu, wynosi co najmniej 56%. Obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym nie wpływa w istotnym stopniu na proces wchłaniania ramiprylu. Biodostępność ramiprylatu (aktywnego metabolitu ramiprylu) po doustnym podaniu ramiprylu w dawkach 2,5 mg i 5 mg wynosi 45%. Maksymalne stężenie ramiprylatu w osoczu jest osiągane po 2-4 godzinach od przyjęcia ramiprylu. Stan stężenia równowagi dynamicznej ramiprylatu w osoczu, po podawaniu typowych dawek ramiprylu raz na dobę, ustala się po około czterech dobach leczenia.²

Dystrybucja

Ramipryl wykazuje stosunkowo wysokie wiązanie z białkami osocza, na poziomie około 73%. Podobnie ramiprylat wiąże się z białkami osocza, jednak w nieco mniejszym stopniu – około 56%.³

Metabolizm

Ramipryl podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie. Jest niemal całkowicie przekształcany do ramiprylatu, który stanowi jego główny aktywny metabolit. Pozostała część ramiprylu metabolizowana jest do estru i kwasu diketopiperazynowego oraz do glukuronidów zarówno ramiprylu, jak i ramiprylatu.⁴

Eliminacja

Metabolity ramiprylu są wydalane głównie przez nerki. Stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się w sposób wielofazowy. Ze względu na silne, wysycające wiązanie z enzymem konwertującym angiotensynę (ACE) oraz powolną dysocjację z połączenia z enzymem, ramiprylat charakteryzuje się wydłużoną fazą końcowej eliminacji przy bardzo małych stężeniach w osoczu. Po wielokrotnym podawaniu ramiprylu raz na dobę, efektywny okres półtrwania ramiprylatu wynosi 13-17 godzin dla dawek 5-10 mg i jest dłuższy w przypadku mniejszych dawek 1,25-2,5 mg. Różnica ta wynika z wysycalnej zdolności enzymu do wiązania ramiprylatu.⁵

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej ramiprylu nie wykrywa się ani samego ramiprylu, ani jego metabolitów w mleku matki. Jednakże efekt po zastosowaniu dawek wielokrotnych nie został określony.⁶

Farmakokinetyka ramiprylu w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się zmniejszone wydalanie ramiprylatu przez nerki. Klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Prowadzi to do zwiększenia stężenia ramiprylatu w osoczu, które zmniejsza się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek.⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu jest spowolniony wskutek zmniejszonej aktywności esteraz wątrobowych. U tych pacjentów obserwuje się zwiększone stężenie ramiprylu w osoczu. Maksymalne stężenia ramiprylatu nie różnią się jednak od tych występujących u osób z prawidłową czynnością wątroby.⁸

Laktacja

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 10 mg ramiprylu nie wykrywa się go w mleku matki. Wpływ podawania wielokrotnych dawek nie został jednak określony.⁹

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny ramiprylu oceniano u 30 dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym, w wieku od 2 do 16 lat, o masie ciała ≥10 kg. Po zastosowaniu dawek od 0,05 do 0,2 mg/kg mc., ramipryl był szybko i w dużym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Ramiprylat osiągał maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2-3 godzin. Klirens ramiprylatu jest silnie skorelowany z logarytmem masy ciała (p < 0,01), jak również z dawką (p < 0,001). Zarówno klirens, jak i objętość dystrybucji zwiększają się wraz z wiekiem dzieci w całym zakresie stosowanych dawek.<sup data-drug="Ramlolan" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Profil farmakokinetyczny ramiprylu oceniano u 30 dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym, w wieku od 2 do 16 lat, o masie ciała ≥10 kg. Po zastosowaniu dawek od 0,05 do 0,2 mg/kg mc., ramipryl był szybko i w dużym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Ramiprylat osiągał maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2–3 godzin. Klirens ramiprylatu jest silnie skorelowany z logarytmem masy ciała (p < 0,01), jak również z dawką (p 10

Dawka 0,05 mg/kg mc. u dzieci powodowała uzyskanie stężenia porównywalnego do obserwowanego u osób dorosłych leczonych ramiprylem w dawce 5 mg. Natomiast dawka 0,2 mg/kg mc. podawana dzieciom skutkowała uzyskaniem stężenia wyższego niż stwierdzane u osób dorosłych otrzymujących maksymalną zalecaną dawkę 10 mg na dobę.¹¹

Właściwości farmakokinetyczne amlodypiny

Wchłanianie, dystrybucja, wiązanie z białkami osocza

Amlodypina po doustnym podaniu dawek terapeutycznych charakteryzuje się dobrym wchłanianiem, a maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane po 6-12 godzinach od podania dawki. Całkowita biodostępność amlodypiny wynosi 64-80%. Objętość dystrybucji jest szacowana na około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że amlodypina w wysokim stopniu (około 97,5%) wiąże się z białkami osocza.¹²

Biodostępność amlodypiny nie ulega zmianie pod wpływem pokarmu.¹³

Biotransformacja/wydalanie

Okres półtrwania amlodypiny w końcowej fazie eliminacji z osocza wynosi 35-50 godzin, co umożliwia podawanie leku raz na dobę. Amlodypina jest w dużym stopniu metabolizowana w wątrobie do nieczynnych metabolitów. Z moczem wydalane jest 10% amlodypiny w postaci niezmienionej oraz 60% w postaci metabolitów.¹⁴

Farmakokinetyka amlodypiny w szczególnych grupach pacjentów

Stosowanie w zaburzeniach czynności wątroby

Dostępne dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. U pacjentów z niewydolnością wątroby obserwuje się zmniejszony klirens amlodypiny, prowadzący do dłuższego okresu półtrwania oraz zwiększenia wartości AUC (pole pod krzywą stężenia leku w czasie) o około 40-60%.¹⁵

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

Czas do uzyskania maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu jest podobny u pacjentów w podeszłym wieku i u pacjentów młodszych. U osób starszych występuje jednak tendencja do zmniejszenia klirensu amlodypiny, co powoduje zwiększenie pola powierzchni pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) oraz wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji. U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca zwiększenie AUC i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji były zgodne z oczekiwanymi dla pacjentów w badanej grupie wiekowej.¹⁶

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono populacyjne badanie farmakokinetyczne z udziałem 74 dzieci w wieku od 1 roku do 17 lat z nadciśnieniem tętniczym (34 pacjentów w wieku 6-12 lat i 28 pacjentów w wieku 13-17 lat) otrzymujących amlodypinę w dawce od 1,25 mg do 20 mg raz lub dwa razy na dobę. U dzieci w wieku 6-12 lat i młodzieży w wieku 13-17 lat typowy klirens doustny (CL/F) wynosił odpowiednio 22,5 i 27,4 l/h u chłopców oraz 16,4 i 21,3 l/h u dziewcząt. Zaobserwowano dużą zmienność osobniczą pod względem narażenia na amlodypinę. Dostępne dane dotyczące dzieci w wieku poniżej 6 lat są ograniczone.¹⁷

Podsumowanie najważniejszych parametrów farmakokinetycznych produktu Ramlolan