Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Ramlolan

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania preparatu Ramlolan, zawierającego kombinację ramiprylu i amlodypiny, opierają się na kompleksowych badaniach obu substancji czynnych, przeprowadzonych na różnych modelach zwierzęcych. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane przedkliniczne dla każdej substancji aktywnej.

Ramipryl – badania toksyczności

Badania przedkliniczne ramiprylu wykazały stosunkowo niski profil toksyczności ostrej u gryzoni i psów przy podaniu doustnym. Długotrwałe podawanie doustne ramiprylu zostało dokładnie zbadane u szczurów, psów i małp, pozwalając na ustalenie bezpiecznych dawek dla poszczególnych gatunków.¹

Ramipryl – wpływ na układ homeostatyczny i nerkowy

W badaniach długoterminowych u wszystkich trzech badanych gatunków (szczury, psy, małpy) zaobserwowano zmiany w stężeniach elektrolitów w osoczu oraz zmiany parametrów morfologii krwi. Szczególnie istotne zmiany odnotowano w układzie nerkowym u psów i małp otrzymujących ramipryl w wysokiej dawce (250 mg/kg/dobę), gdzie stwierdzono znaczne powiększenie aparatu przykłębuszkowego, co stanowiło przejaw aktywności farmakodynamicznej inhibitora konwertazy angiotensyny.²

Badania tolerancji wykazały, że zwierzęta doświadczalne dobrze znosiły następujące dawki dobowe, bez wykazywania działań szkodliwych:³

Ramipryl – toksyczność reprodukcyjna

Kompleksowe badania toksycznego wpływu ramiprylu na rozmnażanie prowadzono na szczurach, królikach i małpach. Badania te nie wykazały potencjału teratogennego ramiprylu. Nie zaobserwowano również negatywnego wpływu na płodność zarówno samic jak i samców szczurów.⁴

Istotne obserwacje dotyczyły natomiast wpływu wysokich dawek ramiprylu (≥50 mg/kg mc./dobę) podawanych samicom szczurów w okresie ciąży i laktacji. W takich przypadkach stwierdzono nieodwracalne uszkodzenia nerek u potomstwa, manifestujące się jako poszerzenie miedniczek nerkowych.⁵

Szczególną wrażliwość na uszkodzenia nerek wywołane ramiprylem wykazywały bardzo młode szczury, u których zaobserwowano trwałe uszkodzenie nerek nawet po pojedynczej dawce leku.⁶

Ramipryl – potencjał genotoksyczny

Szeroko zakrojone badania potencjału mutagennego ramiprylu, przeprowadzone z zastosowaniem różnorodnych systemów badawczych, nie wykazały właściwości mutagennych ani genotoksycznych tej substancji.⁷

Amlodypina – wpływ na rozród i płodność

Badania dotyczące wpływu amlodypiny na rozród przeprowadzone na gryzoniach (szczury i myszy) wykazały istotne zaburzenia w przypadku stosowania wysokich dawek leku, około 50-krotnie przekraczających maksymalną zalecaną dawkę dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg mc.). Do obserwowanych efektów należały:⁸

• Opóźnienie daty porodu
• Wydłużenie czasu trwania porodu
• Zmniejszona przeżywalność potomstwa

W badaniach płodności u szczurów nie stwierdzono negatywnego wpływu amlodypiny podawanej w dawkach do 10 mg/kg mc./dobę (dawka 8-krotnie większa od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi – 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała). Samcom szczurów podawano lek przez 64 dni, a samicom przez 14 dni przed parowaniem.⁹

W innym badaniu, w którym samcom szczurów podawano amlodypinę w postaci bezylanu przez 30 dni w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg mc.), zaobserwowano:¹⁰

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
• Zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Amlodypina – potencjał rakotwórczy i mutagenny

Potencjał rakotwórczy amlodypiny badano u szczurów i myszy otrzymujących lek w karmie przez dwa lata, w dawkach dobowych 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg mc. Badania te nie wykazały działania rakotwórczego amlodypiny. Warto zaznaczyć, że najwyższa badana dawka (2,5 mg/kg mc./dobę) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy oraz dwukrotnie wyższa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (10 mg) w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała w przypadku szczurów.¹¹

Badania mutagenności amlodypiny nie wykazały działań mutagennych związanych z podawanym lekiem, zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów.¹²