Właściwości farmakodynamiczne
Ramlolan 5 mg + 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne produktu leczniczego Ramlolan

Produkt leczniczy Ramlolan należy do grupy farmakoterapeutycznej preparatów złożonych zawierających inhibitory konwertazy angiotensyny i antagonistów wapnia (kod ATC: C09 BB07). Właściwości farmakodynamiczne produktu wynikają z synergistycznego działania dwóch substancji czynnych: ramiprylu i amlodypiny, które poprzez odmienne mechanizmy wpływają na regulację ciśnienia tętniczego i funkcję układu sercowo-naczyniowego.¹

Mechanizm działania ramiprylu

Ramiprylat, będący aktywnym metabolitem proleku ramiprylu, wywiera swoje działanie poprzez hamowanie enzymu dipeptydylokarboksypeptydazy I (znanej również jako konwertaza angiotensyny lub kininaza II). Enzym ten odgrywa kluczową rolę w układzie renina-angiotensyna-aldosteron, katalizując konwersję angiotensyny I do angiotensyny II – substancji o silnym działaniu zwężającym naczynia krwionośne. Ponadto, enzym ten uczestniczy w degradacji bradykininy – związku rozszerzającego naczynia krwionośne. Hamowanie aktywności konwertazy angiotensyny przez ramiprylat prowadzi do zmniejszenia wytwarzania angiotensyny II oraz zahamowania rozpadu bradykininy, co skutkuje rozszerzeniem naczyń krwionośnych.²

Dodatkowo, angiotensyna II stymuluje uwalnianie aldosteronu, więc ramiprylat powoduje również zmniejszenie jego wydzielania. Warto zauważyć, że przeciętna odpowiedź na monoterapię inhibitorem ACE jest mniej wyraźna u pacjentów rasy czarnej (pochodzenia afro-karaibskiego) z nadciśnieniem tętniczym, co wiąże się z zazwyczaj występującą u tych osób mniejszą aktywnością reninową osocza.³

Właściwości przeciwnadciśnieniowe ramiprylu

Podanie ramiprylu prowadzi do wyraźnego zmniejszenia obwodowego oporu tętniczego, nie powodując przy tym istotnych zmian w przepływie osocza przez nerki ani wskaźniku przesączania kłębuszkowego. Działanie przeciwnadciśnieniowe obejmuje obniżenie ciśnienia zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez kompensacyjnego przyspieszenia czynności serca.⁴

Efekt przeciwnadciśnieniowy pojedynczej dawki staje się zauważalny po 1-2 godzinach od podania doustnego, osiągając maksimum po 3-6 godzinach. Działanie utrzymuje się zazwyczaj przez 24 godziny. Maksymalny efekt terapeutyczny podczas długotrwałego leczenia ramiprylem uzyskiwany jest po 3-4 tygodniach stosowania. Istotne jest, że nagłe odstawienie leku nie powoduje gwałtownego wzrostu ciśnienia tętniczego (zjawiska z odbicia), co potwierdzono w badaniach długoterminowych trwających do 2 lat.⁵

Skuteczność kliniczna ramiprylu w zapobieganiu chorobom sercowo-naczyniowym

Kluczowym badaniem oceniającym skuteczność ramiprylu w prewencji chorób sercowo-naczyniowych było badanie HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation). W tym kontrolowanym placebo badaniu wzięło udział ponad 9200 pacjentów z podwyższonym ryzykiem sercowo-naczyniowym, wynikającym z przebytego incydentu sercowo-naczyniowego (choroba niedokrwienna serca, udar mózgu lub choroba naczyń obwodowych) lub z cukrzycą współwystępującą z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka, takim jak mikroalbuminuria, nadciśnienie tętnicze, podwyższone stężenie cholesterolu całkowitego, obniżone stężenie cholesterolu HDL lub palenie tytoniu.⁶

Badanie HOPE wykazało, że ramipryl istotnie statystycznie zmniejsza częstość występowania: zawału mięśnia sercowego, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz udaru mózgu – zarówno analizowanych oddzielnie, jak i w ramach złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego.⁷

Równolegle prowadzone badanie MICRO-HOPE, będące częścią głównego badania HOPE, oceniało wpływ dodania ramiprylu w dawce 10 mg do standardowego leczenia u 3577 pacjentów w wieku ≥55 lat, głównie z cukrzycą typu 2 i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego. Analiza wykazała, że jawna nefropatia rozwinęła się u 6,5% pacjentów przyjmujących ramipryl i u 8,4% osób otrzymujących placebo, co odpowiadało zmniejszeniu ryzyka względnego (RRR) o 24% (95% CI: 3-40%, p=0,027).⁸

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Zastosowanie podwójnej blokady układu RAAS poprzez jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II (ARB) było przedmiotem dwóch dużych randomizowanych badań: ONTARGET i VA NEPHRON-D. Badanie ONTARGET obejmowało pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych lub cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Z kolei badanie VA NEPHRON-D przeprowadzono u pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.⁹

Wyniki tych badań nie wykazały istotnych korzyści w zakresie parametrów nerkowych oraz chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej. Jednocześnie zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, takich jak hiperkaliemia, ostre uszkodzenie nerek i/lub niedociśnienie. Ze względu na podobieństwa farmakodynamiczne, wyniki te mają znaczenie również dla innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. W związku z tym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁰

Podobne wnioski dostarczyło badanie ALTITUDE, które miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie przerwano przedwcześnie z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych, w tym zgonów sercowo-naczyniowych, udarów mózgu, hiperkaliemii, niedociśnienia i niewydolności nerek.¹¹

Stosowanie ramiprylu u dzieci i młodzieży

Skuteczność przeciwnadciśnieniowa ramiprylu została oceniona w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów pediatrycznych. W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, obejmującym 244 pacjentów w wieku 6-16 lat z nadciśnieniem tętniczym (w 73% z nadciśnieniem pierwotnym), stosowano małe, średnie lub duże dawki ramiprylu. Po 4 tygodniach leczenia ramipryl okazał się nieskuteczny w obniżaniu ciśnienia skurczowego, natomiast w największej dawce obniżał ciśnienie rozkurczowe. Przy stosowaniu średnich lub dużych dawek obserwowano istotne obniżenie zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia tętniczego u dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem.¹²

Natomiast w 4-tygodniowym, randomizowanym badaniu odstawiania leku z podwójnie ślepą próbą, które objęło 218 pacjentów w wieku 6-16 lat (75% z nadciśnieniem pierwotnym), wartości zarówno rozkurczowego, jak i skurczowego ciśnienia tętniczego uległy niewielkiemu zmniejszeniu, ale nie powróciły do wartości wyjściowych w sposób istotny statystycznie przy zastosowaniu żadnego z trzech ocenianych zakresów dawek. W przypadku ramiprylu nie zaobserwowano liniowej zależności odpowiedzi od dawki u pacjentów pediatrycznych.¹³

Mechanizm działania amlodypiny

Amlodypina jest inhibitorem napływu jonów wapnia należącym do grupy dihydropirydyny (lek blokujący wolny kanał lub antagonista jonów wapnia). Jej działanie polega na hamowaniu przezbłonowego napływu jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego oraz mięśni gładkich naczyń krwionośnych.¹⁴

Działanie przeciwnadciśnieniowe amlodypiny wynika z bezpośredniego efektu rozkurczającego na mięśnie gładkie tętnic. Mechanizm łagodzenia objawów dławicy piersiowej przez amlodypinę obejmuje dwa główne procesy:¹⁵

1. Rozszerzenie tętniczek obwodowych prowadzące do zmniejszenia całkowitego oporu obwodowego (obciążenia następczego), co odciąża pracę serca i zmniejsza zużycie energii oraz zapotrzebowanie na tlen przez mięsień sercowy, przy zachowaniu niezmienionej częstości akcji serca.¹⁶
2. Rozszerzenie głównych tętnic wieńcowych i tętniczek wieńcowych zarówno w obszarach prawidłowej perfuzji, jak i w strefach niedokrwienia, co zwiększa podaż tlenu do mięśnia sercowego, szczególnie istotne u pacjentów ze skurczem tętnicy wieńcowej (dławica piersiowa typu Prinzmetala lub dławica odmienna).¹⁷

Pojedyncza dawka amlodypiny, podawana raz na dobę, zapewnia klinicznie istotne obniżenie ciśnienia krwi, zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, utrzymujące się przez całą dobę. Dzięki powolnemu rozpoczęciu działania, po podaniu amlodypiny nie obserwuje się ostrego niedociśnienia tętniczego. Amlodypina nie wywołuje niekorzystnych skutków metabolicznych ani zmian stężenia lipidów w osoczu, co umożliwia jej bezpieczne stosowanie u pacjentów z astmą, cukrzycą i dną moczanową.¹⁸

Stosowanie amlodypiny u pacjentów z niewydolnością serca

W długotrwałym badaniu kontrolowanym placebo (PRAISE-2), w którym stosowano amlodypinę u pacjentów z niewydolnością serca klasy III-IV według NYHA bez objawów podmiotowych lub przedmiotowych wskazujących na chorobę niedokrwienną serca, przyjmujących stałe dawki inhibitorów ACE, preparatów naparstnicy i leków moczopędnych, nie wykazano wpływu amlodypiny na ogólną śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. W tej samej populacji stosowanie amlodypiny wiązało się jednak z częstszym występowaniem obrzęku płuc.¹⁹

Leczenie zapobiegające zawałowi mięśnia sercowego – badanie ALLHAT

Badanie ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) było randomizowanym badaniem z podwójnie ślepą próbą, oceniającym zachorowalność i śmiertelność u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym. Porównywano w nim nowe metody leczenia: amlodypinę w dawce 2,5-10 mg na dobę (antagonista wapnia) lub lizynopryl w dawce 10-40 mg na dobę (inhibitor ACE) z leczeniem diuretykiem tiazydowym – chlorotalidonem w dawce 12,5-25 mg na dobę.²⁰

W badaniu uczestniczyło 33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku 55 lat lub starszych, obserwowanych średnio przez 4,9 roku. Pacjenci mieli co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby wieńcowej, taki jak: przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar (>6 miesięcy przed włączeniem do badania), inny epizod związany z miażdżycą naczyń w wywiadzie (51,5%), cukrzyca typu 2 (36,1%), stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl (11,6%), przerost lewej komory serca potwierdzony w EKG lub echokardiografii (20,9%) lub aktualne palenie tytoniu (21,9%). ^{6 miesięcy przed włączeniem do badania) lub inny epizod związany z miażdżycą naczyń w wywiadzie (ogółem 51,5%), cukrzyca typu 2 (36,1%), stężenie cholesterolu HDL 21}

Pierwszorzędowym złożonym punktem końcowym była łączna liczba zgonów z powodu choroby wieńcowej oraz zawałów mięśnia sercowego niezakończonych zgonem. Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w częstości jego występowania między grupą leczoną amlodypiną a chlorotalidonem (RR 0,98; 95% CI: 0,90-1,07; p=0,65). Natomiast wśród drugorzędowych punktów końcowych, częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była istotnie większa w grupie otrzymującej amlodypinę w porównaniu z chlorotalidonem (10,2% vs. 7,7%, RR 1,38; 95% CI: 1,25-1,52; p<0,001). Nie stwierdzono jednak istotnych różnic w śmiertelności ogólnej pomiędzy grupami otrzymującymi amlodypinę i chlorotalidon (RR 0,96; 95% CI: 0,89-1,02; p=0,20).<sup data-drug="Ramlolan" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pierwszorzędowym złożonym punktem końcowym była łączna liczba zgonów z powodu choroby wieńcowej oraz zawałów mięśnia sercowego niezakończonych zgonem. Nie zaobserwowano istotnej różnicy w częstości występowania pierwszorzędowego punktu końcowego pomiędzy leczeniem amlodypiną i chlorotalidonem: RR 0,98; 95% CI (0,90–1,07), p = 0,65. Wśród drugorzędowych punktów końcowych, częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo- naczyniowego punktu końcowego) była istotnie większa w grupie pacjentów leczonych amlodypiną w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących chlorotalidon (10,2% w porównaniu z 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25–1,52], p 22

Stosowanie amlodypiny u dzieci i młodzieży

Skuteczność amlodypiny w populacji pediatrycznej została oceniona w badaniu obejmującym 268 dzieci w wieku 6-17 lat, głównie z nadciśnieniem wtórnym. Porównanie działania amlodypiny w dawkach 2,5 mg i 5,0 mg z placebo wykazało, że obie dawki istotnie skuteczniej obniżały skurczowe ciśnienie tętnicze niż placebo, przy czym różnica pomiędzy dawkami nie była statystycznie istotna.²³

Należy podkreślić, że nie przeprowadzono badań oceniających długoterminowy wpływ amlodypiny na wzrost, dojrzewanie i ogólny rozwój dzieci. Nie określono również długoterminowego wpływu leku podawanego w dzieciństwie na zmniejszenie chorobowości i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych po osiągnięciu wieku dorosłego.²⁴

Europejska Agencja Leków odstąpiła od wymagania przedstawienia wyników badań ramiprylu z amlodypiną ze wszystkich podgrup dzieci i młodzieży w odpowiednim wskazaniu.²⁵