Właściwości farmakodynamiczne
Quetiapin NeuroPharma 100 mg

Mechanizm działania kwetiapiny

Kwetiapina jest atypowym lekiem przeciwpsychotycznym należącym do grupy farmakoterapeutycznej oznaczonej kodem ATC: N05A H04. Zarówno kwetiapina, jak i jej aktywny metabolit – norkwetiapina, wykazują działanie na wiele receptorów neuroprzekaźników w mózgu. Mechanizm działania kwetiapiny charakteryzuje się powinowactwem do receptorów serotoninergicznych (5HT2) oraz dopaminergicznych (D1 i D2). Za przeciwpsychotyczne działanie kliniczne oraz niską częstość występowania pozapiramidowych działań niepożądanych, w porównaniu z klasycznymi neuroleptykami, odpowiada bardziej wybiórcze działanie antagonistyczne wobec receptorów 5HT2 niż wobec receptorów D2.¹

Profil receptorowy kwetiapiny i norkwetiapiny charakteryzuje się brakiem zauważalnego powinowactwa do receptorów benzodiazepinowych, przy jednoczesnym wysokim powinowactwie do receptorów histaminergicznych oraz α1-adrenergicznych. Substancje te wykazują również umiarkowane powinowactwo do receptorów α2-adrenergicznych. Kwetiapina ma niskie powinowactwo do receptorów muskarynowych lub nie wykazuje go wcale, podczas gdy norkwetiapina charakteryzuje się wysokim powinowactwem do kilku receptorów muskarynowych, co może wyjaśniać jej działanie antycholinergiczne.²

Norkwetiapina wykazuje również działanie hamujące na czynnik transportujący norepinefrynę (NET) oraz częściowe działanie agonistyczne na receptory 5HT1A, co przypuszczalnie przyczynia się do skuteczności terapeutycznej kwetiapiny jako leku przeciwdepresyjnego.³

Aktywność w testach przedklinicznych

W testach aktywności przeciwpsychotycznej kwetiapina wykazuje wysoką skuteczność. Hamuje działanie agonistów dopaminy, co można wykazać zarówno w testach behawioralnych, jak i elektrofizjologicznych. Ponadto kwetiapina zwiększa stężenia metabolitów dopaminy, co stanowi neurochemiczny wskaźnik blokady receptorów D2.⁴

Badania przedkliniczne ukierunkowane na ocenę ryzyka wywoływania objawów pozapiramidowych potwierdziły, że kwetiapina nie jest podobna do typowych leków przeciwpsychotycznych i wykazuje właściwości atypowe. Przewlekłe stosowanie kwetiapiny nie powoduje nadwrażliwości receptorów D2. W dawkach skutecznie blokujących receptor dopaminowy D2, kwetiapina wykazuje jedynie słabe działanie kataleptyczne. Przy długotrwałym podawaniu lek ten wybiórczo hamuje przewodnictwo w neuronach układu limbicznego, wywołując blokadę depolaryzacyjną szlaku mezolimbicznego, ale nie wpływając na zawierające dopaminę neurony układu nigrostriatalnego.⁵

Kwetiapina po krótkim, jak i długotrwałym podawaniu, w minimalnym stopniu wywołuje objawy dystonii u małp rodzaju Cebus uwrażliwionych na działanie neuroleptyków podawaniem haloperydolu lub wcześniej nie otrzymujących kwetiapiny.⁶

Skuteczność kliniczna kwetiapiny

Skuteczność w schizofrenii

Wyniki trzech badań klinicznych kontrolowanych placebo z zastosowaniem różnych dawek kwetiapiny u pacjentów ze schizofrenią nie wykazały różnic między kwetiapiną a placebo pod względem częstości występowania objawów pozapiramidowych lub konieczności jednoczesnego stosowania leków przeciwcholinergicznych. Podobnie, badanie kliniczne kontrolowane placebo z zastosowaniem stałych dawek kwetiapiny w zakresie od 75 do 750 mg na dobę również nie wykazało zwiększenia częstości występowania objawów pozapiramidowych lub konieczności jednoczesnego stosowania leków przeciwcholinergicznych.⁷

Skuteczność długoterminowa kwetiapiny w zapobieganiu nawrotom schizofrenii nie została potwierdzona w zaślepionych badaniach klinicznych. Jednak badania otwarte przeprowadzone u pacjentów ze schizofrenią wykazały, że kwetiapina skutecznie utrzymuje poprawę kliniczną podczas przedłużonego stosowania u pacjentów, u których uzyskano poprawę kliniczną po rozpoczęciu leczenia, co sugeruje skuteczność terapeutyczną w długotrwałym leczeniu.⁸

Skuteczność w chorobie dwubiegunowej

W czterech kontrolowanych badaniach klinicznych oceniających dawki kwetiapiny do 800 mg w leczeniu umiarkowanych do ciężkich objawów maniakalnych w przebiegu choroby dwubiegunowej (dwa badania w monoterapii oraz dwa w terapii skojarzonej z solami litu lub walproinianem sodu), nie stwierdzono różnic między grupami leczonymi kwetiapiną i placebo pod względem częstości występowania objawów pozapiramidowych lub jednoczesnego stosowania leków przeciwcholinergicznych.⁹

W badaniach dotyczących monoterapii kwetiapiną w leczeniu epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, lek wykazał większą skuteczność niż placebo w redukcji objawów maniakalnych po 3 i 12 tygodniach leczenia. Uśredniona dawka kwetiapiny w ostatnim tygodniu leczenia u pacjentów odpowiadających na terapię wynosiła 600 mg na dobę, a około 85% pacjentów przyjmowało dawki w zakresie od 400 do 800 mg/dobę.¹⁰

Dane dotyczące stosowania kwetiapiny w terapii skojarzonej z walproinianem sodu lub solami litu w leczeniu ostrych, umiarkowanych do ciężkich epizodów maniakalnych są ograniczone, jednak takie leczenie skojarzone było dobrze tolerowane. Badania kliniczne wykazały efekt addycyjny w 3. tygodniu terapii. Drugie badanie nie wykazało efektu addycyjnego w 6. tygodniu leczenia.¹¹

Skuteczność w depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej

W 4 badaniach klinicznych trwających 8 tygodni u pacjentów z epizodami depresji o umiarkowanym i ciężkim nasileniu w przebiegu choroby dwubiegunowej typu I i II, stosowanie kwetiapiny w dawce 300 mg i 600 mg było znamiennie skuteczniejsze niż placebo pod względem istotnych miar wynikowych: średniej poprawy według skali MADRS oraz odpowiedzi definiowanej jako co najmniej 50% poprawa łącznej punktacji w skali MADRS w porównaniu do wartości wyjściowych. Nie stwierdzono różnicy w wielkości odpowiedzi pomiędzy grupami pacjentów otrzymujących kwetiapinę w dawkach 300 mg oraz 600 mg.¹²

W przedłużonej obserwacji w dwóch z powyższych badań wykazano, że długotrwałe leczenie pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na stosowanie kwetiapiny w dawce 300 mg lub 600 mg, było skuteczniejsze niż podawanie placebo w odniesieniu do objawów depresji, ale nie w odniesieniu do objawów maniakalnych.¹³

Zapobieganie nawrotom w chorobie dwubiegunowej

W dwóch badaniach klinicznych dotyczących przeciwdziałania nawrotom, oceniających kwetiapinę w połączeniu z lekami stabilizującymi nastrój u pacjentów z epizodami maniakalnymi, depresyjnymi lub mieszanymi, połączenie z kwetiapiną wykazało większą skuteczność niż leki stabilizujące nastrój stosowane w monoterapii w wydłużaniu czasu do nawrotu zmiany nastroju (maniakalnego, mieszanego lub depresyjnego). Kwetiapinę podawano w dawce od 400 mg do 800 mg na dobę w dwóch dawkach podzielonych w połączeniu z solami litu lub walproinianem.¹⁴

W długotrwałym badaniu (do 2 lat leczenia) oceniającym przeciwdziałanie nawrotom u pacjentów z epizodami maniakalnymi, depresyjnymi lub mieszanymi, kwetiapina wykazała większą skuteczność w porównaniu z placebo w wydłużaniu czasu do nawrotu zmiany nastroju (maniakalnego, mieszanego lub depresyjnego) u pacjentów z chorobą dwubiegunową typu I. Zmiany nastrojów obserwowano u 91 pacjentów (22,5%) w grupie stosującej kwetiapinę, u 208 pacjentów (51,5%) w grupie placebo i u 95 (26,1%) w grupie leczonej solami litu.¹⁵

U pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na terapię kwetiapiną, po zmianie terapii z kwetiapiny na lit nie nastąpiło wydłużenie czasu do nawrotu zmienionego nastroju w porównaniu z dalszym leczeniem kwetiapiną.¹⁶

Skuteczność w badaniu kombinacji z solami litu

W 6-tygodniowym, randomizowanym badaniu klinicznym z zastosowaniem soli litu oraz kwetiapiny (tabletki o przedłużonym uwalnianiu) w porównaniu do placebo oraz kwetiapiny (tabletki o przedłużonym uwalnianiu) u pacjentów dorosłych z ostrym stanem maniakalnym, różnica średniej poprawy według skali YMRS pomiędzy grupą przyjmującą dodatkowo sole litu a grupą przyjmującą dodatkowo placebo wyniosła 2,8 punktu. Różnica odsetka pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie (odpowiedź określono jako 50% poprawę YMRS względem wartości wyjściowej) wyniosła 11% (79% w grupie soli litu vs. 68% w grupie placebo).¹⁷

Dawkowanie i czas działania

Badania kliniczne wykazały, że kwetiapina jest skuteczna w leczeniu schizofrenii i manii, gdy jest podawana dwa razy na dobę, pomimo że okres półtrwania kwetiapiny wynosi około 7 godzin. Potwierdzają to także dane z badań z użyciem pozytonowej emisyjnej tomografii komputerowej (PET), które wykazały, że połączenia kwetiapiny z receptorami 5HT2 i D2 utrzymują się do 12 godzin po podaniu leku. Skuteczność i bezpieczeństwo dawek większych niż 800 mg/dobę nie zostały zbadane.¹⁸

Bezpieczeństwo kliniczne kwetiapiny

Objawy pozapiramidowe

W krótkotrwałych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo u pacjentów ze schizofrenią i epizodami maniakalnymi w przebiegu choroby dwubiegunowej, skumulowana częstość objawów pozapiramidowych była podobna do tej w grupie placebo (schizofrenia: 7,8% w przypadku kwetiapiny i 8,0% w przypadku placebo; epizody manii w chorobie dwubiegunowej: 11,2% w przypadku kwetiapiny i 11,4% w przypadku placebo).¹⁹

Natomiast w krótkotrwałych badaniach kontrolowanych placebo u pacjentów z dużą depresją (MDD) oraz pacjentów z epizodami depresyjnymi w przebiegu choroby dwubiegunowej zaobserwowano większy odsetek objawów pozapiramidowych u pacjentów leczonych kwetiapiną niż u pacjentów otrzymujących placebo. W badaniach dotyczących epizodów depresyjnych w przebiegu choroby dwubiegunowej skumulowana częstość objawów pozapiramidowych wynosiła 8,9% w grupie stosującej kwetiapinę, w porównaniu do 3,8% w grupie placebo. W krótkotrwałych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo dotyczących monoterapii w dużej depresji, skumulowana częstość objawów pozapiramidowych wynosiła 5,4% przy stosowaniu kwetiapiny (tabletki o przedłużonym uwalnianiu) oraz 3,2% w przypadku placebo.²⁰

W krótkotrwałym kontrolowanym placebo badaniu klinicznym dotyczącym monoterapii u pacjentów w podeszłym wieku z dużym epizodem depresyjnym (MDD), skumulowana częstość objawów pozapiramidowych wynosiła 9,0% w grupie przyjmującej kwetiapinę (tabletki o przedłużonym uwalnianiu) i 2,3% w grupie placebo. W przypadku zarówno epizodów depresyjnych w przebiegu choroby dwubiegunowej, jak i dużej depresji, częstość występowania poszczególnych działań niepożądanych (np. akatyzji, zaburzeń pozapiramidowych, drżeń, dyskinezji, dystonii, niepokoju ruchowego, mimowolnych skurczów mięśni, hiperaktywności psychoruchowej i sztywności mięśni) nie przekroczyła 4% w żadnej z badanych grup.²¹

Przyrost masy ciała

W krótkoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach (trwających od 3 do 8 tygodni) z zastosowaniem stałych dawek (w zakresie od 50 mg/dobę do 800 mg/dobę) zaobserwowano średnie zwiększenie masy ciała u pacjentów leczonych kwetiapiną w zakresie od 0,8 kg w przypadku dawki dobowej 50 mg do 1,4 kg dla dawki dobowej 600 mg (z mniejszym wzrostem dla dawki dobowej 800 mg), w porównaniu z 0,2 kg u pacjentów leczonych placebo. Odsetek pacjentów leczonych kwetiapiną, których masa ciała zwiększyła się o ≥7% wyniósł od 5,3% dla dawki dobowej 50 mg do 15,5% w przypadku dawki dobowej 400 mg (z mniejszym wzrostem dla dawki dobowej 600 i 800 mg), w porównaniu z 3,7% w przypadku pacjentów leczonych placebo.²²

W dłuższych badaniach klinicznych dotyczących zapobiegania nawrotom, które miały okres otwarty (trwający od 4 do 36 tygodni), w którym pacjenci byli leczeni kwetiapiną, a następnie okres odstawienia, podczas którego pacjentów losowo przydzielano do grupy stosującej kwetiapinę lub placebo, średnie zwiększenie masy ciała u pacjentów stosujących kwetiapinę w okresie otwartym wynosiło 2,56 kg. Do 48 tygodnia okresu leczenia zrandomizowanego średnie zwiększenie masy ciała wynosiło 3,22 kg w porównaniu z wyjściową masą z okresu otwartego. Dla pacjentów zrandomizowanych do stosowania placebo średnie zwiększenie masy ciała w okresie otwartym wynosiło 2,39 kg, a przed upływem 48 tygodnia okresu leczenia zrandomizowanego średni przyrost masy wynosił 0,89 kg, w porównaniu z wartością wyjściową dla okresu leczenia otwartego.²³

Terapia skojarzona z litem

W sześciotygodniowym, randomizowanym badaniu klinicznym z zastosowaniem soli litu oraz kwetiapiny (tabletki o przedłużonym uwalnianiu) versus placebo oraz kwetiapiny (tabletki o przedłużonym uwalnianiu) u pacjentów dorosłych z objawami ostrej manii wykazano, że leczenie skojarzone kwetiapiną z solami litu prowadzi do większej liczby zdarzeń niepożądanych (63% versus 48% w grupie przyjmujących kwetiapinę w skojarzeniu z placebo).²⁴

Wyniki dotyczące bezpieczeństwa wykazały większą częstość występowania objawów pozapiramidowych, które stwierdzano u 16,8% pacjentów w grupie z solami litu, wobec 6,6% w grupie przyjmujących dodatkowo placebo. Najczęstszym objawem było drżenie występujące u 15,6% pacjentów w grupie soli litu i u 4,9% pacjentów w grupie placebo. Również częstość występowania senności była większa w grupie leczonych kwetiapiną w skojarzeniu z solami litu (12,7%) w porównaniu z grupą leczonych kwetiapiną w skojarzeniu z placebo (5,5%). Ponadto, zwiększenie masy ciała (≥7%) na koniec okresu leczenia wystąpiło u większego odsetka pacjentów leczonych dodatkowo solami litu (8,0%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (4,7%).²⁵

Bezpieczeństwo u pacjentów w podeszłym wieku

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u pacjentów w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych, częstość działań niepożądanych mózgowo-naczyniowych w przeliczeniu na 100 pacjentolat nie była większa w grupie stosującej kwetiapinę niż w grupie placebo.²⁶

Wpływ na układ krwiotwórczy

We wszystkich krótkoterminowych kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny w monoterapii u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5×10⁹/l, częstość wystąpienia przynajmniej raz liczby krwinek obojętnochłonnych <1,5×10⁹/l wynosiła 1,9% u pacjentów otrzymujących kwetiapinę wobec 1,5% u pacjentów otrzymujących placebo. Częstość występowania zmniejszenia liczby neutrofilów do przedziału >0,5-<1,0 x 10⁹/l była taka sama (0,2%) u pacjentów leczonych kwetiapiną, jak u pacjentów otrzymujących placebo.²⁷

We wszystkich badaniach klinicznych (kontrolowanych placebo, otwartych, z porównaniem względem innego leku) u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5×10⁹/l częstość wystąpienia u pacjentów leczonych kwetiapiną przynajmniej raz liczby krwinek obojętnochłonnych <1,5×10⁹/l wynosiła 2,9%, a <0,5 x 10⁹/l wynosiła 0,21%.²⁸

Wpływ na funkcję tarczycy

Z leczeniem kwetiapiną związane było występowanie zależnego od dawki zmniejszenia stężeń hormonów tarczycy. Częstość zmiany dotyczącej TSH wynosiła 3,2% dla kwetiapiny versus 2,7% w przypadku placebo. Częstość występowania wzajemnych, potencjalnie klinicznie istotnych zmian stężeń zarówno T3 lub T4 oraz TSH w tych badaniach była mała, a obserwowane zmiany poziomów hormonów tarczycy nie były związane z klinicznie objawową niedoczynnością tarczycy.²⁹

Zmniejszenie całkowitej oraz wolnej T4 było maksymalne w pierwszych sześciu tygodniach leczenia kwetiapiną, bez dalszego zmniejszania się ich w toku leczenia długoterminowego. W około 2/3 wszystkich przypadków zaprzestanie leczenia kwetiapiną skutkowało odwróceniem wpływu leku na poziom całkowitej i wolnej T4, niezależnie od czasu trwania leczenia.³⁰

Wpływ na soczewkę (zmętniałej soczewki)

W badaniu klinicznym oceniającym kataraktogenny potencjał kwetiapiny (w dawkach 200-800 mg/dobę) versus rysperydon (w dawkach 2-8 mg/dobę) u pacjentów ze schizofrenią lub zaburzeniem schizoafektywnym, po okresie ekspozycji na lek wynoszącym co najmniej 21 miesięcy odsetek pacjentów ze zwiększeniem stopnia zmętnienia soczewki nie był większy u pacjentów przyjmujących kwetiapinę (4%) niż rysperydon (10%).³¹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Skuteczność kliniczna u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kwetiapiny w leczeniu zaburzeń maniakalnych badane były w 3-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo (n=284 pacjentów z USA, w wieku od 10-17 lat). U około 45% pacjentów dodatkowo rozpoznano ADHD. Ponadto, przeprowadzono również 6-tygodniowe kontrolowane placebo badanie dotyczące leczenia schizofrenii (n=222 pacjentów, w wieku 13-17 lat). Z obu badań wykluczono pacjentów, u których nie stwierdzono odpowiedzi na stosowanie kwetiapiny.³²

Stosowanie kwetiapiny rozpoczęto od dawki 50 mg/dobę, a w 2. dniu zwiększono ją do 100 mg/dobę. Następnie dawkę zwiększano do dawki docelowej (zaburzenia maniakalne – 400-600 mg/dobę; schizofrenia – 400-800 mg/dobę) o 100 mg dziennie i podając w 2 lub 3 dawkach podzielonych.³³

W badaniach dotyczących zaburzeń maniakalnych, różnica średniej zmiany względem wartości wyjściowej (wyznaczonej metodą najmniejszych kwadratów -LS) łącznej punktacji w skali YMRS (substancja czynna minus placebo) wynosiła -5,21 dla kwetiapiny w dawce 400 mg/dobę i -6,56 dla kwetiapiny w dawce 600 mg/dobę. Odsetek odpowiedzi (poprawa według skali YMRS ≥50%) wynosił 64% w grupie stosującej kwetiapinę w dawce 400 mg/dobę, 58% w grupie stosującej kwetiapinę w dawce 600 mg/dobę i 37% w grupie kontrolowanej placebo.³⁴

W badaniach dotyczących schizofrenii, różnica średniej zmiany względem wartości wyjściowej (wyznaczonej metodą najmniejszych kwadratów -LS) łącznej punktacji w skali PANSS (substancja czynna minus placebo) wynosiła -8,16 dla kwetiapiny w dawce 400 mg/dobę i -9,29 dla kwetiapiny w dawce 800 mg/dobę. Ani niskie (400 mg/dobę) ani wysokie (800 mg/dobę) dawki kwetiapiny nie wykazały lepszej skuteczności niż placebo pod względem odsetka pacjentów osiągających odpowiedź, zdefiniowaną jako ≥30% redukcję łącznej punktacji w skali PANSS względem wartości wyjściowych. Zarówno w zaburzeniach maniakalnych, jak i w schizofrenii, stosowanie wyższych dawek skutkowało liczbowo mniejszym odsetkiem odpowiedzi.³⁵

W trzecim krótkoterminowym kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z zastosowaniem monoterapii kwetiapiną (tabletki o przedłużonym uwalnianiu) u dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat) z depresją w przebiegu choroby dwubiegunowej, nie wykazano skuteczności leczenia.³⁶

Nie są dostępne dane dotyczące wyników utrzymania efektu leczenia lub zapobiegania nawrotom w tej grupie wiekowej.³⁷

Bezpieczeństwo kliniczne u dzieci i młodzieży

W opisanych wcześniej krótkotrwałych badaniach klinicznych kwetiapiny stosowanej u pacjentów pediatrycznych, częstość występowania objawów pozapiramidowych w grupie leczonych aktywnie wobec grupy placebo wynosiła 12,9% vs. 5,3% w badaniu dotyczącym schizofrenii, 3,6% vs. 1,1% w badaniu dotyczącym manii w przebiegu choroby dwubiegunowej oraz 1,1% vs. 0% w badaniu dotyczącym depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej.³⁸

Odsetki przypadków przyrostu masy ciała ≥7% względem wartości wyjściowej w grupie przyjmujących lek aktywny wobec grupy placebo wynosiły 17% vs. 2,5% w badaniach dotyczących schizofrenii oraz manii w przebiegu choroby dwubiegunowej oraz 12,5% vs. 6% w badaniu dotyczącym depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej.³⁹

Odsetki zdarzeń związanych z samobójstwem w grupie leczonych lekiem aktywnym wobec grupy placebo wynosiły 1,4% vs. 1,3% w badaniu dotyczącym schizofrenii, 1,0% vs. 0% w badaniu dotyczącym manii w przebiegu choroby dwubiegunowej oraz 1,1% vs. 0% w badaniu dotyczącym depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej. Podczas przedłużonej fazy obserwacji kontrolnej po leczeniu w badaniu dotyczącym depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej stwierdzono dwa dodatkowe zdarzenia związane z samobójstwem u dwóch pacjentów; jeden z tych pacjentów w czasie zaistnienia zdarzenia przyjmował kwetiapinę.⁴⁰

Bezpieczeństwo długoterminowe u dzieci i młodzieży

Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa uzyskano w 26-tygodniowym otwartym przedłużeniu badań ostrych (n=380 pacjentów), w którym kwetiapina była dawkowana w sposób elastyczny w zakresie dawek 400-800 mg/dobę. U dzieci i młodzieży zgłaszano zwiększenie ciśnienia tętniczego, a zwiększenie łaknienia, objawy pozapiramidowe oraz zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy były notowane u dzieci i młodzieży częściej niż u pacjentów dorosłych.⁴¹

Jeżeli chodzi o przyrost masy ciała, to jako miarę klinicznie istotnej zmiany (po uwzględnieniu prawidłowego wzrostu w dłuższym czasie), przyjęto zwiększenie wskaźnika masy ciała (ang. Body Mass Index, BMI) o co najmniej 0,5 odchylenia standardowego; kryterium to spełniło 18,3% pacjentów, którzy byli leczeni kwetiapiną przez co najmniej 26 tygodni.⁴²