Właściwości farmakodynamiczne

Kwetiapina należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpsychotycznych, oznaczonej kodem ATC: N05A H04. Jest to atypowy lek przeciwpsychotyczny wykazujący złożony mechanizm działania na receptory neuroprzekaźników w mózgu.¹

Mechanizm działania

Kwetiapina oraz jej aktywny metabolit, norkwetiapina, wykazują powinowactwo do różnych receptorów w układzie nerwowym. Obydwie substancje oddziałują na receptory serotoninergiczne (5HT2) oraz dopaminergiczne (D1 i D2) w mózgu. Szczególnie istotne jest wybiórcze działanie antagonistyczne wobec receptorów 5HT2 w porównaniu z receptorami D2, co przypisuje się za przeciwpsychotyczne działanie kliniczne przy jednoczesnej małej częstości występowania pozapiramidowych działań niepożądanych, w porównaniu z typowymi lekami przeciwpsychotycznymi.²

Kwetiapina i norkwetiapina charakteryzują się następującym profilem wiązania z receptorami:

• Duże powinowactwo do receptorów histaminergicznych oraz α1-adrenergicznych
• Umiarkowane powinowactwo do receptorów α2-adrenergicznych
• Brak zauważalnego powinowactwa do receptorów benzodiazepinowych
• Niskie lub brak powinowactwa do receptorów muskarynowych w przypadku kwetiapiny
• Wysokie powinowactwo do kilku receptorów muskarynowych w przypadku norkwetiapiny, co wyjaśnia działanie antycholinergiczne

³

Mechanizm działania przeciwdepresyjnego kwetiapiny tłumaczy się hamowaniem czynnika transportującego norepinefrynę (NET) oraz częściowym oddziaływaniem agonistycznym na receptory 5HT1A przez norkwetiapinę.⁴

Farmakodynamika kliniczna

W badaniach przedklinicznych kwetiapina wykazuje aktywność w testach oceniających działanie przeciwpsychotyczne, takich jak test warunkowego odruchu unikania. Lek ten hamuje również działanie agonistów dopaminy, co można potwierdzić testami behawioralnymi lub elektrofizjologicznymi. Ponadto, kwetiapina zwiększa stężenia metabolitów dopaminy, co jest neurochemicznym wskaźnikiem blokady receptorów D2.⁵

Z badań przedklinicznych wynika, że kwetiapina nie jest podobna do klasycznych neuroleptyków, lecz wykazuje właściwości atypowe. Po długotrwałym stosowaniu nie wywołuje nadwrażliwości receptorów D2 i wykazuje jedynie słabe działanie kataleptyczne w dawkach skutecznie blokujących receptor dopaminowy D2.⁶

Podczas przewlekłego stosowania kwetiapina wybiórczo hamuje przewodnictwo w neuronach układu limbicznego, powodując blokadę depolaryzacyjną szlaku mezolimbicznego, ale nie wpływa na zawierające dopaminę neurony układu nigrostriatalnego.⁷

W badaniach z udziałem małp rodzaju Cebus, zarówno po krótkim, jak i długotrwałym podawaniu, kwetiapina w minimalnym stopniu wywołuje objawy dystonii, niezależnie od tego, czy zwierzęta były wcześniej uwrażliwione haloperydolem czy nie otrzymywały wcześniej żadnych leków.⁸

Skuteczność kliniczna

Skuteczność w schizofrenii

W trzech badaniach klinicznych kontrolowanych placebo u pacjentów ze schizofrenią, z zastosowaniem różnych dawek kwetiapiny, nie stwierdzono różnicy między kwetiapiną a placebo pod względem częstości wywoływania objawów pozapiramidowych lub jednoczesnego stosowania leków przeciwcholinergicznych.⁹

Również badanie z zastosowaniem stałych dawek kwetiapiny w zakresie od 75 do 750 mg na dobę nie wykazało zwiększenia częstości objawów pozapiramidowych lub jednoczesnego stosowania leków przeciwcholinergicznych.¹⁰

Chociaż nie przeprowadzono zaślepionych badań klinicznych oceniających długookresową skuteczność kwetiapiny w zapobieganiu schizofrenii, to w badaniach otwartych kwetiapina była skuteczna w utrzymaniu poprawy klinicznej podczas przedłużonego stosowania u pacjentów, u których początkowo uzyskano poprawę kliniczną.¹¹

Skuteczność w chorobie dwubiegunowej

W czterech kontrolowanych badaniach klinicznych, oceniających dawki kwetiapiny do 800 mg w leczeniu umiarkowanych do ciężkich objawów maniakalnych w przebiegu choroby dwubiegunowej, nie wykazano różnic między grupami leczonymi kwetiapiną i placebo pod względem częstości występowania objawów pozapiramidowych lub jednoczesnego stosowania leków przeciwcholinergicznych.¹²

Epizody maniakalne

W dwóch badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny w monoterapii w leczeniu epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego wykazano, że jest ona skuteczniejsza niż placebo w redukcji objawów maniakalnych po 3 i po 12 tygodniach leczenia.¹³

W badaniach z zastosowaniem kwetiapiny w terapii skojarzonej z walproinianem sodu lub solami litu w leczeniu ostrych, umiarkowanych do ciężkich epizodów maniakalnych przez 3 oraz 6 tygodni, dane są ograniczone, jednak takie leczenie skojarzone było dobrze tolerowane. Wyniki badań wykazały efekt addycyjny w 3 tygodniu, natomiast drugie badanie nie wykazało takiego efektu w 6 tygodniu leczenia.¹⁴

Uśredniona dawka kwetiapiny w ostatnim tygodniu leczenia u pacjentów odpowiadających na leczenie wynosiła 600 mg na dobę, a u około 85% pacjentów mieściła się w zakresie od 400 do 800 mg na dobę.¹⁵

W 6-tygodniowym, randomizowanym badaniu klinicznym z zastosowaniem soli litu oraz kwetiapiny (tabletki o przedłużonym uwalnianiu) w porównaniu do placebo z kwetiapiną (tabletki o przedłużonym uwalnianiu) u pacjentów dorosłych z ostrą manią, różnica średniej poprawy w skali YMRS pomiędzy grupą przyjmującą sole litu a grupą placebo wyniosła 2,8 punktu. Różnica w odsetku pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie (definiowana jako 50% poprawa w skali YMRS względem wartości wyjściowej) wyniosła 11% (79% w grupie litu vs. 68% w grupie placebo).¹⁶

Epizody depresyjne

W czterech 8-tygodniowych badaniach klinicznych u pacjentów z epizodami depresji o umiarkowanym i ciężkim nasileniu w przebiegu choroby dwubiegunowej typu I i II, stosowanie kwetiapiny w dawce 300 mg i 600 mg było znamiennie skuteczniejsze niż placebo w zakresie poprawy wyników w skali MADRS oraz odsetka odpowiedzi definiowanej jako co najmniej 50% poprawa łącznej punktacji w skali MADRS w porównaniu do wartości wyjściowych. Nie stwierdzono różnicy w wielkości odpowiedzi między grupami pacjentów otrzymujących kwetiapinę w dawkach 300 mg oraz 600 mg.¹⁷

W kontynuacji dwóch z powyższych badań wykazano, że długotrwałe leczenie pacjentów, którzy odpowiedzieli na stosowanie kwetiapiny w dawce 300 mg lub 600 mg, było skuteczniejsze niż placebo w odniesieniu do objawów depresji, ale nie w odniesieniu do objawów maniakalnych.¹⁸

Zapobieganie nawrotom

W dwóch badaniach klinicznych oceniających kwetiapinę w połączeniu z lekami stabilizującymi nastrój u pacjentów z epizodami maniakalnymi, depresyjnymi lub mieszanymi, połączenie z kwetiapiną było skuteczniejsze niż monoterapia lekami stabilizującymi nastrój w wydłużaniu czasu do nawrotu jakiejkolwiek zmiany nastroju (maniakalnej, mieszanej lub depresyjnej). Kwetiapinę podawano w dawce od 400 mg do 800 mg na dobę, podzielonej na dwie dawki, w połączeniu z solami litu lub walproinianem.¹⁹

W długotrwałym badaniu trwającym do 2 lat, oceniającym zapobieganie nawrotom u pacjentów z epizodami maniakalnymi, depresyjnymi lub mieszanymi, kwetiapina była skuteczniejsza niż placebo w wydłużaniu czasu do nawrotu u pacjentów z chorobą dwubiegunową typu I. Zmiany nastroju obserwowano u 91 pacjentów (22,5%) w grupie kwetiapiny, u 208 pacjentów (51,5%) w grupie placebo i u 95 pacjentów (26,1%) w grupie leczonej solami litu. U pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie kwetiapiną, zmiana terapii z kwetiapiny na lit nie wydawała się wydłużać czasu do nawrotu w porównaniu z dalszym leczeniem kwetiapiną.²⁰

Dawkowanie i efektywność

W badaniach klinicznych wykazano, że kwetiapina jest skuteczna w leczeniu schizofrenii i manii, gdy podawana jest dwa razy na dobę, pomimo tego, że okres półtrwania kwetiapiny wynosi około 7 godzin. Potwierdzają to również dane z badań z użyciem pozytonowej emisyjnej tomografii komputerowej (PET), które wykazały, że wiązanie kwetiapiny z receptorami 5HT2 i D2 utrzymuje się przez okres do 12 godzin po podaniu leku.²¹

Nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dawek większych niż 800 mg na dobę.²²

Bezpieczeństwo kliniczne

Objawy pozapiramidowe

W krótkotrwałych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo u pacjentów ze schizofrenią i epizodami maniakalnymi w przebiegu choroby dwubiegunowej, skumulowana częstość objawów pozapiramidowych była podobna do placebo (schizofrenia: 7,8% dla kwetiapiny i 8,0% dla placebo; epizody manii w chorobie dwubiegunowej: 11,2% dla kwetiapiny i 11,4% dla placebo).²³

W badaniach klinicznych dotyczących epizodów depresyjnych w przebiegu choroby dwubiegunowej i dużej depresji (MDD) zaobserwowano wyższy odsetek objawów pozapiramidowych u pacjentów otrzymujących kwetiapinę w porównaniu do placebo:

• W badaniach dotyczących epizodów depresyjnych w przebiegu choroby dwubiegunowej: 8,9% w grupie kwetiapiny wobec 3,8% w grupie placebo
• W badaniach monoterapii dużej depresji: 5,4% w grupie kwetiapiny (tabletki o przedłużonym uwalnianiu) wobec 3,2% w grupie placebo
• W badaniu monoterapii u pacjentów w podeszłym wieku z dużym epizodem depresyjnym: 9,0% w grupie kwetiapiny (tabletki o przedłużonym uwalnianiu) wobec 2,3% w grupie placebo

²⁴

Częstość występowania poszczególnych działań niepożądanych (np. akatyzja, zaburzenia pozapiramidowe, drżenia, dyskinezja, dystonia, niepokój ruchowy, mimowolne skurcze mięśni, hiperaktywność psychoruchowa i sztywność mięśni) nie przekroczyła 4% w żadnej z badanych grup, zarówno w przypadku depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej, jak i dużej depresji.²⁵

Zmiany masy ciała

W krótkoterminowych badaniach kontrolowanych placebo (trwających od 3 do 8 tygodni) z zastosowaniem stałych dawek kwetiapiny (od 50 mg/dobę do 800 mg/dobę) zaobserwowano średnie zwiększenie masy ciała u pacjentów leczonych kwetiapiną od 0,8 kg dla dawki 50 mg/dobę do 1,4 kg dla dawki 600 mg/dobę (z mniejszym wzrostem dla dawki 800 mg/dobę), w porównaniu do 0,2 kg u pacjentów otrzymujących placebo.²⁶

Odsetek pacjentów, u których masa ciała zwiększyła się o ≥7%, wynosił od 5,3% dla dawki 50 mg/dobę do 15,5% dla dawki 400 mg/dobę (z mniejszym wzrostem dla dawek 600 mg i 800 mg/dobę), w porównaniu do 3,7% w grupie placebo.²⁷

W 6-tygodniowym randomizowanym badaniu z zastosowaniem soli litu i kwetiapiny (tabletki o przedłużonym uwalnianiu) w porównaniu do placebo z kwetiapiną, zwiększenie masy ciała (≥7%) na koniec leczenia wystąpiło u większego odsetka pacjentów w grupie z litem (8,0%) niż w grupie placebo (4,7%).²⁸

W długoterminowych badaniach dotyczących zapobiegania nawrotom, po okresie otwartym (4-36 tygodni) leczenia kwetiapiną, pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej kwetiapinę lub placebo. Średnie zwiększenie masy ciała w okresie leczenia otwartego wynosiło 2,56 kg, a do 48 tygodnia leczenia zrandomizowanego wzrosło do 3,22 kg w grupie kwetiapiny (w porównaniu z wartościami wyjściowymi z okresu otwartego). W grupie placebo średnie zwiększenie masy ciała w okresie otwartym wynosiło 2,39 kg, a do 48 tygodnia leczenia zrandomizowanego wzrosło o 0,89 kg.²⁹

Zdarzenia mózgowo-naczyniowe

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u pacjentów w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych, częstość działań niepożądanych mózgowo-naczyniowych w przeliczeniu na 100 pacjentolat nie była większa w grupie stosującej kwetiapinę niż w grupie placebo.³⁰

Neutropenia

W krótkoterminowych kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny w monoterapii u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5 x 10⁹/l, częstość wystąpienia przynajmniej raz zmniejszenia liczby neutrofilów do <1,5 x 10⁹/l wynosiła 1,9% u pacjentów leczonych kwetiapiną wobec 1,5% u pacjentów otrzymujących placebo. Częstość wystąpienia liczby neutrofilów w przedziale >0,5-<1,0 x 10⁹/l była taka sama (0,2%) u pacjentów leczonych kwetiapiną, jak u pacjentów otrzymujących placebo.³¹

We wszystkich badaniach klinicznych (kontrolowanych placebo, otwartych, z aktywną kontrolą) u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5 x 10⁹/l, częstość wystąpienia przynajmniej raz liczby neutrofilów <1,5 x 10⁹/l wynosiła 2,9% u pacjentów leczonych kwetiapiną, a <0,5 x 10⁹/l wynosiła 0,21%.³²

Wpływ na funkcje tarczycy

W leczeniu kwetiapiną obserwowano zależne od dawki zmniejszenie stężeń hormonów tarczycy. Częstość zmian dotyczących TSH wynosiła 3,2% dla kwetiapiny wobec 2,7% dla placebo. Częstość występowania wzajemnych, potencjalnie istotnych klinicznie zmian stężeń zarówno T3 lub T4, jak i TSH w tych badaniach była mała, a obserwowane zmiany poziomów hormonów tarczycy nie były związane z klinicznie objawową niedoczynnością tarczycy.³³

Zmniejszenie całkowitej oraz wolnej T4 było maksymalne w pierwszych sześciu tygodniach leczenia kwetiapiną, bez dalszego zmniejszania w toku długoterminowej terapii. W około 2/3 wszystkich przypadków, zaprzestanie leczenia kwetiapiną powodowało odwrócenie wpływu leku na poziom całkowitej i wolnej T4, niezależnie od długości leczenia.³⁴

Katarakta / zmętnienie soczewki

W badaniu klinicznym oceniającym kataraktogenny potencjał kwetiapiny (w dawkach 200-800 mg/dobę) w porównaniu do rysperydonu (w dawkach 2-8 mg/dobę) u pacjentów ze schizofrenią lub zaburzeniem schizoafektywnym, po okresie ekspozycji na lek wynoszącym co najmniej 21 miesięcy, odsetek pacjentów ze zwiększeniem stopnia zmętnienia soczewki nie był większy u pacjentów przyjmujących kwetiapinę (4%) niż rysperydon (10%).³⁵

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Badania kliniczne u młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kwetiapiny u młodzieży oceniano w badaniach kontrolowanych placebo:

• 3-tygodniowe badanie w leczeniu zaburzeń maniakalnych (n=284 pacjentów z USA w wieku 10-17 lat, przy czym u około 45% dodatkowo rozpoznano ADHD)
• 6-tygodniowe badanie w leczeniu schizofrenii (n=222 pacjentów w wieku 13-17 lat)

³⁶

Z obu badań wykluczono pacjentów, u których nie stwierdzono odpowiedzi na stosowanie kwetiapiny. Leczenie rozpoczynano od dawki 50 mg/dobę, w 2. dniu zwiększono ją do 100 mg/dobę, a następnie dawkę zwiększano do dawki docelowej (zaburzenia maniakalne: 400-600 mg/dobę; schizofrenia: 400-800 mg/dobę) o 100 mg dziennie, podając w 2 lub 3 dawkach podzielonych.³⁷

W badaniu dotyczącym zaburzeń maniakalnych, różnica średniej zmiany względem wartości wyjściowej (wyznaczonej metodą najmniejszych kwadratów – LS) łącznej punktacji w skali YMRS (substancja czynna minus placebo) wynosiła -5,21 dla kwetiapiny w dawce 400 mg/dobę i -6,56 dla kwetiapiny w dawce 600 mg/dobę. Odsetek odpowiedzi (poprawa według skali YMRS ≥50%) wynosił 64% w grupie stosującej kwetiapinę w dawce 400 mg/dobę, 58% w grupie stosującej kwetiapinę w dawce 600 mg/dobę i 37% w grupie placebo.³⁸

W badaniu dotyczącym schizofrenii, różnica średniej zmiany względem wartości wyjściowej (wyznaczonej metodą najmniejszych kwadratów -LS) łącznej punktacji w skali PANSS (substancja czynna minus placebo) wynosiła -8,16 dla kwetiapiny w dawce 400 mg/dobę i -9,29 dla kwetiapiny w dawce 800 mg/dobę. Ani niskie (400 mg/dobę) ani wysokie (800 mg/dobę) dawki kwetiapiny nie wykazały lepszej skuteczności niż placebo pod względem odsetka pacjentów osiągających odpowiedź, zdefiniowaną jako ≥30% redukcję łącznej punktacji w skali PANSS względem wartości wyjściowych. Zarówno w zaburzeniach maniakalnych, jak i w schizofrenii, stosowanie wyższych dawek skutkowało liczbowo mniejszym odsetkiem odpowiedzi.³⁹

W trzecim krótkoterminowym kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z zastosowaniem monoterapii kwetiapiną (tabletki o przedłużonym uwalnianiu) u dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat) z depresją w przebiegu choroby dwubiegunowej, nie wykazano skuteczności leczenia.⁴⁰

Nie są dostępne dane dotyczące utrzymania efektu leczenia lub zapobiegania nawrotom w tej grupie wiekowej.⁴¹

Bezpieczeństwo u dzieci i młodzieży

W opisanych powyżej krótkotrwałych badaniach klinicznych kwetiapiny u pacjentów pediatrycznych częstość występowania objawów pozapiramidowych w grupie leczonych aktywnie w porównaniu do grupy placebo wynosiła:

• 12,9% vs. 5,3% w badaniu dotyczącym schizofrenii
• 3,6% vs. 1,1% w badaniu dotyczącym manii w przebiegu choroby dwubiegunowej
• 1,1% vs. 0% w badaniu dotyczącym depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej

⁴²

Odsetki przypadków przyrostu masy ciała ≥7% względem wartości wyjściowej w grupie przyjmujących lek aktywny w porównaniu do placebo wynosiły:

• 17% vs. 2,5% w badaniach dotyczących schizofrenii oraz manii w przebiegu choroby dwubiegunowej
• 12,5% vs. 6% w badaniu dotyczącym depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej

⁴³

Odsetki zdarzeń związanych z samobójstwem w grupie leczonych lekiem aktywnym wobec grupy placebo wynosiły:

• 1,4% vs. 1,3% w badaniu dotyczącym schizofrenii
• 1,0% vs. 0% w badaniu dotyczącym manii w przebiegu choroby dwubiegunowej
• 1,1% vs. 0% w badaniu dotyczącym depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej

Podczas przedłużonej fazy obserwacji kontrolnej po leczeniu w badaniu dotyczącym depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej stwierdzono dwa dodatkowe zdarzenia związane z samobójstwem u dwóch pacjentów; jeden z tych pacjentów w czasie zaistnienia zdarzenia przyjmował kwetiapinę.⁴⁴

Długoterminowe bezpieczeństwo u dzieci i młodzieży

Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa uzyskano w 26-tygodniowym otwartym przedłużeniu badań ostrych (n=380 pacjentów), w którym kwetiapina była dawkowana elastycznie w zakresie dawek 400-800 mg/dobę. U dzieci i młodzieży zgłaszano zwiększenie ciśnienia tętniczego, a zwiększenie łaknienia, objawy pozapiramidowe oraz zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy notowano częściej niż u pacjentów dorosłych.⁴⁵

W odniesieniu do przyrostu masy ciała, jako klinicznie istotną zmianę przyjęto zwiększenie wskaźnika masy ciała (BMI) o co najmniej 0,5 odchylenia standardowego po uwzględnieniu prawidłowego wzrostu w dłuższym czasie. Kryterium to spełniło 18,3% pacjentów leczonych kwetiapiną przez co najmniej 26 tygodni.⁴⁶