Właściwości farmakokinetyczne kwetiapiny

Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu (Questax XR), uwzględniając kluczowe procesy, którym podlega lek w organizmie oraz specyfikę działania w różnych populacjach pacjentów.¹

Wchłanianie

Kwetiapina charakteryzuje się dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym. W przypadku preparatu o przedłużonym uwalnianiu (Questax XR), maksymalne stężenia kwetiapiny i jej aktywnego metabolitu – norkwetiapiny w osoczu są osiągane po około 6 godzinach od przyjęcia leku (Tmax). Warto zauważyć, że maksymalne stężenie molowe norkwetiapiny w stanie stacjonarnym stanowi około 35% wartości stężenia kwetiapiny.²

Farmakokinetyka zarówno kwetiapiny, jak i norkwetiapiny wykazuje cechy liniowości i jest proporcjonalna do zastosowanej dawki w zakresie do 800 mg podawanej raz na dobę. W porównaniu z preparatem o natychmiastowym uwalnianiu, tabletki o przedłużonym uwalnianiu zapewniają porównywalną wartość parametru AUC (powierzchnia pod krzywą stężenia w czasie) przy takiej samej dawce dobowej, ale charakteryzują się niższym o około 13% stężeniem maksymalnym (Cmax) w stanie stacjonarnym. Natomiast wartość AUC metabolitu (norkwetiapiny) jest mniejsza o 18% w porównaniu z formą o natychmiastowym uwalnianiu.³

Wpływ pokarmu na biodostępność

Badania wykazały istotny wpływ pokarmu na biodostępność kwetiapiny w formulacji o przedłużonym uwalnianiu. Pokarm bogaty w tłuszcze powoduje statystycznie znaczące zwiększenie parametrów farmakokinetycznych: Cmax wzrasta o około 50%, natomiast AUC o około 20%. W przeciwieństwie do tego, lekki posiłek nie wywiera znaczącego wpływu na te parametry. W związku z tym, zaleca się przyjmowanie tabletek o przedłużonym uwalnianiu (Questax XR) raz na dobę, na pusty żołądek.⁴

Dystrybucja

Kwetiapina w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza – około 83% leku występuje w postaci związanej z białkami, co wpływa na jej dystrybucję w organizmie i dostępność dla tkanek docelowych.⁵

Metabolizm

Kwetiapina podlega intensywnemu procesowi metabolizmu wątrobowego. Po podaniu znakowanego radioaktywnie leku, mniej niż 5% związku macierzystego jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem i kałem, co świadczy o wysokim stopniu biotransformacji.⁶

Badania in vitro wykazały, że głównym izoenzymem cytochromu P450 odpowiedzialnym za metabolizm kwetiapiny jest CYP3A4. Również norkwetiapina (aktywny metabolit) jest tworzona i eliminowana głównie za pośrednictwem tego izoenzymu. Zarówno kwetiapina, jak i jej metabolity wykazują słabe właściwości inhibicyjne wobec izoenzymów cytochromu P450 (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4) w warunkach in vitro, jednak efekt ten występuje przy stężeniach 5-50 razy większych niż obserwowane u ludzi przy dawkach terapeutycznych 300-800 mg/dobę.⁷

Z tego względu jest mało prawdopodobne, aby jednoczesne podawanie kwetiapiny z innymi lekami prowadziło do klinicznie istotnego hamowania metabolizmu innych substancji poprzez cytochrom P450. Chociaż badania na zwierzętach sugerowały możliwość indukcji enzymów cytochromu P450 przez kwetiapinę, badania z udziałem pacjentów z psychozami nie potwierdziły zwiększenia aktywności tego układu enzymatycznego po zastosowaniu leku.⁸

Eliminacja

Okres półtrwania kwetiapiny w fazie eliminacji wynosi około 7 godzin, natomiast dla norkwetiapiny jest dłuższy i wynosi około 12 godzin. Główną drogą eliminacji jest wydalanie z moczem (około 73% znakowanego radioaktywnie leku), podczas gdy z kałem wydalane jest około 21%. Mniej niż 5% całkowitej radioaktywności pochodzi z niezmienionego leku, co potwierdza intensywny metabolizm kwetiapiny. Średnia wartość molowa wolnej frakcji kwetiapiny i czynnego metabolitu N-dealkilokwetiapiny w osoczu krwi stanowi mniej niż 5% ilości wydalanej w moczu.<sup data-drug="Questax XR" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Okres półtrwania w fazie eliminacji kwetiapiny wynosi około 7 godzin, a norkwetiapiny – około 12 godzin. Około 73% znakowanego radioaktywnie leku było wydalane w moczu, a 21% w kale, przy czym mniej niż 5% całkowitej radioaktywności pochodziło z niezmienionego leku. Średnia wartość molowa wolnej frakcji kwetiapiny i czynnego metabolitu N-dealkilokwetiapiny w osoczu krwi wynosi 9

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Różnice związane z płcią

Nie stwierdzono istotnych różnic w farmakokinetyce kwetiapiny pomiędzy mężczyznami a kobietami.¹⁰

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku obserwuje się zmniejszony klirens kwetiapiny o około 30-50% w porównaniu do dorosłych w wieku 18-65 lat. Ten fakt należy uwzględnić przy ustalaniu dawkowania u tej grupy pacjentów.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min/1,73 m²) średni klirens kwetiapiny w osoczu ulega zmniejszeniu o około 25%. Jednakże poszczególne wartości klirensu mieszczą się w zakresie typowym dla pacjentów z prawidłową czynnością nerek, co sugeruje, że modyfikacja dawki może nie być konieczna u wszystkich pacjentów z zaburzeniem czynności nerek.¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów ze stwierdzoną niewydolnością wątroby (stabilna marskość poalkoholowa) średni klirens kwetiapiny w osoczu ulega zmniejszeniu o około 25%. Ponieważ kwetiapina jest głównie metabolizowana w wątrobie, u tych pacjentów można spodziewać się zwiększonego stężenia leku w osoczu. W tej grupie pacjentów może być konieczne dostosowanie dawki.¹³

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Dane farmakokinetyczne u populacji pediatrycznej zostały zebrane u 9 dzieci w wieku 10-12 lat oraz u 12 młodych osób poddanych terapii kwetiapiny w postaci o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 400 mg stosowanej dwa razy na dobę. W stanie stacjonarnym, stężenie kwetiapiny w osoczu u dzieci i młodzieży (10-17 lat), po uwzględnieniu dawki, było zbliżone do obserwowanego u pacjentów dorosłych. Jednakże maksymalne stężenie (Cmax) u dzieci znajdowało się w górnej granicy zakresu obserwowanego u dorosłych.¹⁴

AUC i Cmax aktywnego metabolitu norkwetiapiny były znacząco wyższe u dzieci i młodzieży w porównaniu z pacjentami dorosłymi:¹⁵

• U dzieci w wieku 10-12 lat: AUC było większe o około 62%, a Cmax o około 49%
• U młodzieży w wieku 13-17 lat: AUC było większe o około 28%, a Cmax o około 14%

Należy podkreślić, że brak jest danych dotyczących stosowania kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu (Questax XR) u dzieci i młodzieży.¹⁶