Właściwości farmakokinetyczne
Qsiva 15 mg + 92 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Qsiva

Qsiva jest produktem leczniczym zawierającym kombinację dwóch substancji czynnych: fenterminy chlorowodorek oraz topiramat, dostępnym w postaci kapsułek o zmodyfikowanym uwalnianiu, twardych, w czterech różnych dawkach. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych tego produktu leczniczego.¹

Wchłanianie

Biodostępność obu substancji czynnych w Qsiva jest wysoka – w przypadku fenterminy wynosi 75-85%, a topiramatu 81-95%. Po doustnym podaniu produktu leczniczego maksymalne stężenie fenterminy osiągane jest po medianie Tmax wynoszącej 6 godzin (zakres 2-10 godzin), a topiramatu po 10 godzinach (zakres 7-16 godzin). Istotne jest, że spożywanie posiłków nie ma klinicznie znaczącego wpływu na biodostępność żadnej z tych substancji czynnych.²

Dystrybucja

Wiązanie z białkami osocza jest stosunkowo niskie dla obu substancji czynnych – fentermina wiąże się w 17,5%, a topiramat w 13-17%. W przypadku topiramatu zaobserwowano słabe miejsca wiązania na/w erytrocytach, które ulegają wysyceniu przy stężeniach w osoczu przekraczających 4 μg/ml. Objętość dystrybucji po doustnym podaniu (V/F) pojedynczej dawki Qsiva 7,5 mg+46 mg wynosi 369 litrów dla fenterminy i 76,4 litry dla topiramatu.³

Metabolizm

Zarówno topiramat, jak i fentermina nie podlegają intensywnemu metabolizmowi i są wydalane głównie w formie niezmienionej z moczem. U ludzi zidentyfikowano sześć metabolitów topiramatu, które powstają w procesach hydroksylacji, hydrolizy lub połączenia z kwasem glukuronowym. Żaden z tych metabolitów nie stanowi więcej niż 5% podanej dawki. Badania in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm fenterminy jest CYP3A4. Warto odnotować, że topiramat działa jako słaby induktor CYP3A4 oraz słaby inhibitor CYP2C19 in vitro.⁴

Eliminacja

Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t1/2) wynosi 21 godzin dla fenterminy i 49 godzin dla topiramatu. Pozorny całkowity klirens (CL/F) po podaniu doustnym kształtuje się na poziomie 7,84 l/godz. dla fenterminy i 1,35 l/godz. dla topiramatu. Większość podanej dawki obu substancji jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej – około 75-85% w przypadku fenterminy i 70% w przypadku topiramatu. Jedynie niewielka część fenterminy jest wydalana w postaci metabolitów – 3-4% jako produkty p-hydroksylowane i <5% w formie produktów N-oksydacji.<sup data-drug="Qsiva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Okres półtrwania fenterminy i topiramatu w końcowej fazie eliminacji (t1/2) wynosił odpowiednio 21 godzin i 49 godzin. Pozorny całkowity klirens (CL/F) fenterminy i topiramatu z osocza po podaniu doustnym wynosił odpowiednio 7,84 l/godz. i 1,35 l/godz. dla fenterminy i topiramatu. Około 75-85% i 70% podanej dawki odpowiednio fenterminy lub topiramatu jest wydalane w postaci niezmienionej w moczu. Dla fenterminy 3-4% i 5

Liniowość lub nieliniowość

Farmakokinetyka obu substancji czynnych wykazuje charakter liniowy – wartości Cmax i AUC topiramatu i fenterminy w osoczu zwiększają się liniowo wraz ze wzrastającymi dawkami Qsiva, zarówno po jednokrotnym, jak i wielokrotnym podaniu. Po wielokrotnym podaniu wartości Cmax i AUC fenterminy w osoczu zwiększają się 2,5- do 2,9-krotnie, a topiramatu 3,7- do 5,2-krotnie.⁶

Wpływ stanów patologicznych na farmakokinetykę

Zaburzenia czynności nerek

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dochodzi do zwiększenia ekspozycji na obie substancje czynne. W porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek, u pacjentów z ciężkimi, umiarkowanymi i łagodnymi zaburzeniami czynności nerek przewidywano następujące zmiany:

• Dla fenterminy – zwiększenie AUCss w osoczu odpowiednio o 150%, 59% i 24%
• Dla topiramatu – zwiększenie AUCss w osoczu odpowiednio o 134%, 59% i 25%

Należy podkreślić, że brak jest danych dotyczących farmakokinetyki produktu leczniczego Qsiva u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek.⁷

Przeprowadzono symulacje metodą Monte Carlo przy użyciu końcowych populacyjnych modeli farmakokinetyki fenterminy i topiramatu, aby przewidzieć poziomy ekspozycji u osób otyłych przy różnych stopniach czynności nerek.⁸

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się zmiany w farmakokinetyce fenterminy, podczas gdy farmakokinetyka topiramatu pozostaje bez istotnych zmian. W szczególności:

• U pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (stopień 5-6 w skali Child-Pugh) ekspozycja na fenterminę była o 37% większa w porównaniu ze zdrowymi, dobranymi osobami kontrolnymi
• U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopień 7-9 w skali Child-Pugh) ekspozycja na fenterminę była o 60% większa
• Farmakokinetyka topiramatu nie uległa zmianie u pacjentów zarówno z łagodnymi, jak i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby

Należy zaznaczyć, że brak jest danych dotyczących farmakokinetyki produktu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień ≥10 w skali Child-Pugh).⁹

Wpływ czynników demograficznych na farmakokinetykę

Wpływ wieku

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że wiek pacjentów (w zakresie 18-70 lat) nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę produktu leczniczego Qsiva.¹⁰

Wpływ BMI

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że wskaźnik masy ciała (BMI) zasadniczo nie wpływa w sposób klinicznie istotny na farmakokinetykę produktu leczniczego Qsiva.¹¹